敗血症への臨床研究を進め、これからの治療戦略へ一歩を踏み出したい！

 

 

 

本ページをご覧いただきありがとうございます。札幌医科大学医学部集中治療医学の赤塚正幸です。

私たちの集中治療室（ICU）には、さまざまな病態の患者さんが入室します。日々、重篤な状態にある患者さんと向き合い、一刻も早い回復を目指して治療に取り組んでいます。

 

生命の危機にある患者さんを救うために最先端の医療技術を駆使し、日々全力で戦う集中治療医。初期臨床研修医の時に、その姿に深く感銘を受けたことが、集中治療医を目指したきっかけでした。

 

また、ICUでは医師や看護師だけではなく、理学療法士、臨床工学技士、薬剤師など多職種の連携が必須であり、チーム医療の実践にも魅力を感じ、「集中治療医として患者さんの命を救う医療に携わりたい」と強く思うようになったのです。

 

 

私はこれまで、敗血症における臓器障害を中心に、ICUに入室した患者の予後改善のため研究をおこなってきました。敗血症のメカニズムは複雑かつ多様であり、未だ完全には解明されていません。

 

日々、敗血症研究に邁進している世界中の研究者たちとこれまでの研究成果を共有し、敗血症のメカニズムを解明し、将来的に新しい治療法の開発につなげ、より多くの命を救うことを目指しています。

 

世界でも、日本でも、増加し続ける敗血症。その対策は急務です。

 

敗血症とは、細菌やウイルスなどの感染に対する体の反応が、自らの組織や臓器（心臓、肺、腎臓など）を傷害することで生じる生命の危険を及ぼす状態です。

 

2017年には全世界で4,890 万人の患者と1,100万人の敗血症関連死が発生し、全世界の死亡者数のほぼ 20 %を占めたと推定されています。（Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, et al. Lancet. 2020;395(10219):200-211.）

 

日本では、入院患者全体に占める敗血症患者の割合は約11万人から約36万人に増え、敗血症による死亡の絶対数も2017年には年間約6万人（1,000人あたり年間7.8人）と、2010年に比べ2.3倍となっています。（Imaeda T, Nakada TA, Takahashi N, et al. Crit Care. 2021;25(1):338.）

 

敗血症増加の主な要因は、日米欧などの先進国においては人口の高齢化があげられます。加齢に伴う免疫力低下により感染症に罹患しやすくなることに加え、生活習慣病の増加などが敗血症増加の背景にあります。こうした事態を受け、2017年に世界保健機構（WHO）が、敗血症への対策強化のための緊急提言を出しており、政府レベルでの感染症予防のための対策や啓発、治療薬の開発などが強く期待されています。

 

 

早期の診断で、チーム医療でいち早く敗血症に立ち向かう。

 

敗血症の治療では、感染源を制御することが最も重要です。敗血症を疑った場合、速やかに培養検査を提出し抗菌薬を早期に投与することが大切です。また、バイタルサインを安定させるために、輸液による初期蘇生や酸素投与などを行います。

 

臓器障害を合併した敗血症に対しては、輸液・抗菌薬・循環作動薬・感染巣対策・栄養などの治療をバンドル（束）にして、早期に同時に施行することが重要になります。

 

敗血症の予後を改善するためには、ICU入室前から退室後のフォローも重要です。そのため、一般市民や医療従事者への啓発活動に加えて、救急外来などで敗血症のスクリーニングをおこない早期の診断によって治療介入を早めることが、敗血症に対する適切な管理につながり、患者さんの社会復帰を見据えた予後改善のための重要な治療戦略になります。

 

 

 

免疫グロブリン（IVIG）療法とは

 

献血によって提供された血液などから、体内の細菌やウイルスを排除するために重要な抗体（免疫グロブリン）を取り出した「免疫グロブリン製剤」を投与する治療法です。

 

現在は、きわめて重い炎症・感染症などをはじめ、免疫の異常を引き起こすような疾患（たとえば、重症筋無力症や川崎病、ギラン・バレー症候群などのうち重症例）の治療においても用いられています。また、劇症型溶連菌感染（STSS）に対するIVIG療法の観察研究で予後改善傾向が示されており、『日本版敗血症診療ガイドライン 2020』ではSTSSに対するIVIG療法が弱く推奨されています。

 

敗血症とIVIGのこれまでの研究

 

先行研究においては、重症感染症患者では、免疫グロブリンの産生抑制や漏出によって低ガンマグロブリン血症を呈することが報告されています（Taccone FS, Stordeur P, De Backer D, et al. Shock. 2009;32(4):379-8.）。

 

 

また、ICU入室時の血清IgGが重症度や死亡率に関連するとの報告もあります（Venet F, Gebeile R, Bancel J, et al. Int Immunopharmacol. 2011; 11(12):2086-90.）。そこで，当院のICU入室患者で敗血症における低IgG血症の予後との関連を検討し，予後不良となる血清IgG値のカットオフ値を導き出したところ、血清IgG値が670mg/dL未満になると28日死亡率の上昇と関連があることが指摘されました（Akatsuka M, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2021;54(4):728-732.）。さらに、導き出された血清IgG値のカットオフ値を用いて，低IgG血症（血清IgG値670mg/dL未満）を呈する敗血症患者に対して、不足している免疫グロブリンを補充するためIVIG投与をおこなった群とIVIG投与をおこなわなかった群で、当院ICUの入室患者のデータを用いて比較検討を行いました。その結果、IVIG投与群の生命予後が改善したという結果が得られました（Akatsuka M, et al. Clin Ther. 2022;S0149-2918(21):00501-4.）。

 

 

このように、低IgG血症に陥った敗血症患者に対してのIVIG療法は死亡率を改善する可能性を指摘するようなさまざまな先行研究が行われていますが、研究デザインからエビデンスレベルとしては低いことが課題となっています。

 

 

敗血症のガイドラインにおけるIVIG療法の位置づけ

 

敗血症に対する管理はガイドラインが作成されており、基本的にはそれに準じた管理が行われています。敗血症に対する診療ガイドラインとして、本邦からの『日本版敗血症診療ガイドライン 2020』と欧米からの『Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2021』が近年発表されました。ガイドラインに基づいた敗血症診療が生命予後の改善につながり、敗血症自体の死亡率低下にも寄与しています。

 

『日本版敗血症診療ガイドライン 2020』では、劇症型溶連菌感染（STSS）に対するIVIG療法の観察研究で予後改善傾向が示されていることを踏まえ、STSSに対するIVIG療法が弱く推奨されています。また、毒素性ショック症候群（TSS）に対しては、エビデンスが不十分のためIVIG療法を行わないことが弱く推奨され、STSSやTSSを伴わない敗血症に対しても、IVIG療法を行わないことが弱く推奨されています。

 

ただし、こうした中でも、日本救急医学会と集中治療医学会によるSepsis registryの結果では、国内においても敗血症患者さんの約40%でIVIG療法が行われていることが明らかになっています。

 

 

ガイドラインでは、ランダム化比較試験（RCT）の結果がどのような傾向を示しているかという点を検討し、益と害のバランスを考慮しています。しかし、これらのガイドライン作成で検討されたエビデンスは、現在用いられているSepsis-3の定義を用いた敗血症における研究ではなく、「敗血症の治療が標準化される以前の研究」がもととなっていることに注意する必要があります。

 

当時は敗血症による死亡率が現在以上に高く、さまざまな治療を行っても有意差が出なかった可能性があることに留意した上で、IVIG療法に対しては、エビデンスレベルが高く質のよい臨床研究をもとに、あらためて評価する必要があります。

 

 

 

敗血症では、産生抑制や漏出・消耗により、発症早期から血清IgGが低値に伴う低IgG血症の発症機序として、感染症により抗体消費が亢進すること、さらに血管透過性亢進に伴うIgGの血管外漏出などが推測されています。これまでの研究では、SOFAスコアが8未満で血清IgG値が 407mg/dLを下回ると、死亡率が上がることが報告されています（Martin-Loeches I, Muriel-Bombín A, Ferrer R, et al. Ann Intensive Care. 2017;7(1):44.）。

 

このような知見から、抗体量の絶対的な不足を考慮してIVIGを投与することは意味があるのではないかと考えられており、私たちは「低IgG血症を呈した敗血症患者では、IVIG療法が有益である」という仮説を検証するための研究を立ち上げました。

 

※本研究は、日本集中治療医学会/日本救急医学会　両学会主導研究です。

 

皆さまからのご寄付は、以下のように研究の継続や成果発表にかかる費用として活用いたします。今後の敗血症診療の治療戦略の方向性を決定する上で、重要な一歩を踏み出すために、ご寄付・ご協力をよろしくお願い申し上げます。

 

 

 

本研究成果は、今後の敗血症診療の新たな可能性を提言する重要な位置付けになると考えています。

 

国内のみならず、海外へも研究成果の情報発信を行い、敗血症診療の予後改善に役立てていきたいと思います。

 

 

 

 

 

本研究は、本邦で行う多施設共同ランダム化比較試験です。札幌医科大学附属病院が主体となって行う研究ですが、現時点では当院を含めまして研究実施機関一覧に記載のありますご施設にご参加いただく共同研究となっております。

 

本研究の立案段階から本試験の進行にあたって、以下のコアメンバーの先生方のご指導・ご協力をいただいております。

北海道大学病院　救命救急センター：准教授　早川　峰司

長崎大学病院　集中治療部：准教授　関野　元裕

横浜市立大学附属病院　集中治療部：准教授　中村　謙介

藤田医科大学　麻酔・侵襲制御医学役割：准教授　中村　智之

東北大学病院　高度救命救急センター：准教授　工藤　大介

東北大学大学院医学系研究科 外科病態学講座 救急医学分野：助教　大邉　寛幸

 

また、2024年5月時点で、本研究に参加している施設は以下のとおりです。

・札幌医科大学附属病院

・北海道大学病院

・長崎大学病院

・藤田医科大学

・横浜市立大学附属病院

・日立総合病院

・旭川医科大学

・順天堂大学医学部附属静岡病院

・徳山中央病院

・戸畑共立病院

 

 

 

 

札幌医科大学へのご寄附については、税制上の優遇措置が受けられます。

 

寄附金受領証明書はREADYFOR株式会社を通じて寄附金が札幌医科大学に入金された日付で発行いたします。札幌医科大学への入金は募集終了の翌々月になりますので、税制上の優遇措置の対象となる年にご注意ください。

※日本の納税者のみ対象となり、海外の方は優遇を受けることはできません。
※寄附金受領証明書のお名前は、ギフトお届け先にご登録いただいたお名前となります。

 

■個人の場合
○所得税の優遇措置（所得税法第78条第2項第2号）
　寄附金額が年間2,000円を超える分について、所得控除を受けることができます。
　寄附金額 - 2,000円 = 所得控除額
（控除対象となる寄附金の上限額は、当該年分の総所得金額の40％を限度とします。）

○個人住民税（県民税・市町村税）の優遇措置
札幌医科大学を寄附金控除の対象法人として条例で指定している都道府県・市区町村にお住いの方は、翌年の個人住民税が軽減されます。都道府県・市町村により取扱いが異なりますので、お住まいの都道府県・市町村にお問合せください。

■法人の場合（法人税法第37条第3項第2号）
寄附金の全額を損金算入することができます。
詳細については、国税庁ホームページ等でご確認ください。

●寄附金受領証明書の発行について
ご寄附いただいた方には、後日「寄附金受領証明書」を送付します。

※寄附金受領証明書の宛先は、ギフトお届け先に登録いただいたご住所・お名前となります。確定申告の際は、氏名と現住所（住民票に記載のご住所）、法人様の場合は登記簿上の名称とご住所での領収証明書が必要となりますので、ご注意ください。

税制上の優遇措置についてのご質問、寄附をご希望される方で当サイトによる操作が困難な場合は、下記のお問い合わせ先までご連絡ください。

 

札幌医科大学事務局研究支援課(寄附金)
Email：kihukin[アットマーク]sapmed.ac.jp
*[アットマーク]を@に変えてご連絡ください。
TEL：011-611-2111（内線22280）
 

 

 

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