幸運にも難関のヒト化は無事行うことができました
先日(3/19/2023)、近況報告を兼ねて進捗のご報告をしました。第一目標であった
「ヒト化」がうまく行ったことはご報告しましたが、今回は終了報告という形で、その詳細を説明させてください。皆様への感謝の気持ちをこめて、わかっていただける様に力を込めます。まず、抗体とは何かを振り返り、ヒト化が必要な理由やその方法を図を交えてお話しさせてください。
芸術品「抗体」
抗体は生体が授かった、超高性能な武器です。外来異物に対する攻撃/防御のため部品(分子)を狙って結合し機能を奪います。例えば、ウィルスは抗体が結合すると細胞内に入れず感染できなくなります。この点は、コロナウィルス感染症の場合も同様で、コロナ抗体が血液中にどのくらいあるかを検査するのは、この作用を強く持つ人かどうかを見ているわけです。そして、ワクチン注射は抗体を作るように促す方法ですが、ある意味ヒトの免疫機構(の抗体産生部門)を騙して、ウィルスが入ってきた様に思わせ抗体を作成させるものです。
抗体はミッション遂行のため、目的に結合するのは当然ですが、それに加えて絶対に目的と違うものに結合してはいけません。結合場所/相手を間違えることは、つまり自らの体を攻撃することになります。これって、相当難易度が高いと思いませんか？
抗体は高度な武器と言いましたが、私は進化が生んだ芸術作品と表現したいと思います。詳しい仕組みを知れば知るほど、よく考えてあることには驚きます。結合は鍵と鍵穴の関係と言われますが、大変な数の異物が入ってきますから、それを上回る大変な数の鍵が作られます。その設計図(DNA)の作り方を知ると部分部分を変えて種類を増やす巧妙さに、「なんでこんなことができるの！」と驚く、というより感動します。仕組みの解明は日本人研究者によりなされました。ご興味があれば、ノーベル賞を受賞したこの利根川博士の研究を、立花隆氏が対談風に説いた「精神と物質」をご一読ください。
どうやって、かくも考え抜かれた様な仕組みができるのかというと抗体が自分で考えているわけではなく、「進化の過程で試行錯誤を重ね、生き延びることに都合の良いしくみであるほど生き残った」、ということだと思いますが、進化というのは気が遠くなるほどの試行錯誤を、惜しみなく時間をかけて繰り返していますので、なかなか私もピンときません。
抗体医薬
さて、我々のプロジェクトのミッションは、線維症を抗体医薬を使って治癒させることです。ただし、研究室で得られた抗体を医薬として人に投与できるようにするためには、まだまだ多くの工程が必要で、最初に立ちはだかる代表的なハードルが「ヒト化」です。そもそも医薬などに応用するための抗体は、動物に作らせていますから頭から尻尾まで、全てはその動物由来です。そして、すべてのパーツの中で、他を持って代え難い最重要パーツは異物に結合する図1でいうとテッペンのピンクの部位です。人がいくら考え、計算してもこの部分は作ることができず、動物(マウス)に目的のヒト由来の物質を注射し、異物と認識させ作ってもらうのです。非常に似ている場合は難しいのですが、人の部品はマウスにはのとんど異物として認識されますから、マウスの免疫機構はは抗体を作り始めます。できる量はごくわずかですから、それをそのままヒトの治療に使っていては、マウスが何匹いても足りません。設計図を動物の体から拝借して、ヒトがそれを用いて大量合成します。しかし、残念ながら現在の人類の技術では、設計図を見てもそれを製品として作ることはできず、あくまでその設計図を動物の細胞株（体外で増殖できる様にした細胞）に設計図を導入して作らせます。
ただ、必要なのはテッペンピンク（以後結合部位と呼びます）だけで、それ以外は必要ありせん。必要ないどころか、それがあると注射されたヒトには異物が入ることになり、アレルギー反応が生じます。異物ですから抗体ができることもあります。つまり、抗体に対する抗体です。
したがって、作ってもらった貴重なパーツ結合部位はマウス由来のままにしておいて、それ以外を全て人の抗体のパーツに組み換えることを「ヒト化」と言います。抗体はタンパク質でアミノ酸の繋がった紐が折り畳まれてできます。抗体に結合される部分は、図Aのピンクの部分のように、紐の中で離ればなれの部分が折り畳めれることにより3箇所寄り集まって構成されています。つまり、人の部品に変えようとすれば、設計図の中でこの3箇所を残して残りを人の抗体に変えます。製品 (蛋白)と違い設計図(DNA)は切り張りができ、文字通り遺伝子組み換え技術を駆使して設計図を書き換えてゆくのです。先端の結合部位(ピンク)はそのままですから、同じように目的の相手（緑）の同じ部位に結合することができます。
しかーし、図の赤の部分を完全に動物→ヒトに置き換えると微妙に土台の形が変わって、それが結合部位を構成する3箇所の向きや形に影響し、元のように目的の部品に結合できなくなることもままあります。我々の抗体も微調整は必要でした。ヒト化により、結合性がガクンと落ちる場合もあるのですが、幸いなことに私たちの抗体では良く保たれており、わずかな調整のみで済みました。
重ねてになりますが、皆様ご支援ありがとうございました。所属は変わりましたが、同じ場所で同じように研究を続け、臨床試験入りを目指しています。第二,と三と最終目標についても、良い成果が上がっていますが、こちらはまた時間が取れた時に少しずつお伝えできればと思っています。また、T-シャツは出来上がって、荷造りもでき、発送されるのを待っています。同封する一言を書く担当者(私)が仕事おを終えれば発送します。この費用には、当然皆様のご寄付は使っていません。皆様ご寄付は、全て抗体を社会に出すために必要な研究にだけ使わせていただきました。
ご支援、ありがとうございました。
