リンパ浮腫の進行を抑制する治療法開発を目指す、リンパ管の研究を！

 

 

※　具体的な研究内容・ご寄付の使いみちについては、ページ中段の本プロジェクトの詳細についてをご覧ください。

 

 

初めまして、新潟大学大学院 医歯学総合研究科 薬理学分野の吉松康裕と申します。

 

本研究テーマへの入り口は、大学院修士課程修了後に渡米し､遺伝子の発現メカニズムやこれに関連したがん研究に従事したことにあります。帰国後、東京大学でがん研究を牽引している宮園研究室にて、血管・リンパ管などがんの周囲にいる細胞群の研究を進めたことが、現在の「リンパ管ができるメカニズム」の研究につながっています。

 

 

リンパ管に関する研究成果学会には、基礎研究者のみならずリンパ浮腫の治療に取り組む医師、看護師、理学療法士などに加え、患者さんの方も参加されます。

 

それらの場での、「もっと基礎的な研究レベルからの底上げがないと、リンパ浮腫の根本的な治療につながらない」との声を聴き、リンパ浮腫が非常に急務の医療課題であることを知るとともに、「我々の基礎医学からの知識と技術で、何とか治療法開発に貢献できないか」と強く意識するようになりました。

 

 

 

 

 リンパ浮腫は、リンパ管を形作る遺伝子の先天的な変異やがんの外科手術で生じるリンパ管やリンパ節の機能低下（リンパ管の減少、切除・損傷など）により、リンパ（液）が体内の組織に漏れたり溜まったままになり、いわゆる「むくみ」がひどくなった、腕や脚に起きる病的な（異常な）むくみのことを言います。

 

 

 

 

 

 

 

本プロジェクトは前述のリンパ浮腫のうち、続発性リンパ浮腫に重きを置いて、研究を進めてまいります。続発性リンパ浮腫の治療・予防（進行の抑制）で鍵となる要因として、私が最も重要視しているのが、以下の2つです。 

 

1．リンパ管の性質低下（EndoMT）の抑制

 

リンパ管がリンパ管として機能し続けるためには、リンパ管であり続ける必要がありますが、リンパ浮腫の動物モデルでは、リンパ管の性質が低下することがわかっています（出典10）。この現象を内皮間葉移行（EndoMT：エンド・エム・ティー）と言います。

 

EndoMTの実態はリンパ管内皮細胞が間葉系細胞という別の性質をもつ細胞に変化することで、コラーゲンなどが増えすぎて組織が硬くなる過程（線維化と呼びます）に関わる間葉系細胞は、さまざまな臓器の働きを悪くさせます。EndoMTはがん、動脈硬化、肺高血圧症、心弁膜症、糖尿病性腎症などさまざまな病気の悪性化に関わっており、リンパ浮腫ではまだ証明されていないものの、線維化がリンパ浮腫の悪性化の原因になっていることははっきりしています。

 

一つ目の重要因子としてEndoMTがリンパ浮腫およびその後に起きる線維化に関わっているだろうというのが私の仮説です。私は実際に皮膚のリンパ管内皮細胞でEndoMTが起こることや、そのメカニズムを明らかにしました（出典11）。ヒトの老化の過程で起こることも株式会社資生堂との共同研究で明らかにしています。

 

 

EndoMTを引き起こす有力な因子として、TGF-βが知られています。このTGF-βはリンパ浮腫モデルの線維化過程において重要な因子として働いていることが示されています（出典12）。また、TGF-βは免疫の抑制に働く制御性T細胞の分化にも関与しており免疫を抑制するので、蜂窩織炎などのリンパ浮腫に関連する感染症のリスクが上がります。

 

2．リンパ管の再生力（Prox1の活性）

 

二つ目の要因は、リンパ管がリンパ管として機能しつづけるための因子として、リンパ管が形成される時に最も重要な働きを持つProx1（プロックスワン）という遺伝子です。私はリンパ管を構成するリンパ管内皮細胞という細胞において、このProx1の役割、さらにはProx1の機能がどのように調節されているのかを明らかにしてきました。

 

リンパ管がその性質を失うのは、Prox1のタンパク質の量が減っているから、もしくはその活性が低下しているからです。リンパ浮腫の進行の過程で起きていると考えられるEndoMTでは、このProx1の量が低下していますので、それによってリンパ管としての機能が低下していると考えられます。リンパ浮腫におけるリンパ管の機能低下は、リンパ管の数が減っていることも機能低下の原因として含んでいます。Prox1の活性が上がることは、元気なリンパ管を再生して増やすことにもつながります。よって、リンパ浮腫を改善させるには、Prox1の量を回復させる、もしくは活性化させることが必要だと考えられます。

 

よって、リンパ浮腫を改善させるには、Prox1の量を回復させる、もしくは活性化させることが必要だと考えられます。これらの知見および仮説を基にして、リンパ管のEndoMTを抑制しながらProx1の活性を上げるために、研究プロジェクトを遂行します。

 

 

 

 

 

 

 

 このプロジェクトでリンパ浮腫に関連する遺伝子の機能の重要性を解明したら、動物モデル（マウスにリンパ浮腫をおこさせたモデル）でこれらの遺伝子の調節方法が実際有効かを検証したいと考えています。また、リンパ浮腫治療薬の候補が見つかれば、この浮腫モデルでその効果を検証したいと考えています。

 

 

本プロジェクトは、リンパ浮腫を標的とした研究ですが、老化とEndoMTが強く相関していることから、研究の結果で見出される遺伝子の調節法や候補となる治療薬は副次的に老化の抑制法の開発につながる可能性があります。実際に、株式会社資生堂との共同研究で老化抑制剤としての成分を見出しています。

 

一例として、脳神経疾患の原因としてアミロイドβの蓄積（アルツハイマー病と関連）が知られていますが、脳の硬膜にあるリンパ管がアミロイドβの排出路の一つになっていることが近年明らかになりました。リンパ管の機能が低下すると、神経炎症が悪化しさらにリンパ管の機能低下が進んで脳機能は悪化の一途をたどります。 　

 

ここから予想されるのは、リンパ管はほとんど全身に張り巡らされていて各器官・各臓器の働きと密接に関わっているので、これまでわかっていなかった病気の原因にリンパ管が関わっている可能性が今後も出てくるだろうということです。

 

 

私は、今回のプロジェクトでリンパ管の機能不全のメカニズムを見つけることで、リンパ浮腫の原因となる遺伝子を見つけ、リンパ浮腫の治療につなげたいと切に感じています。ここで見つけた遺伝子は、上記に挙げたような、リンパ管の機能が関係する他の病気の原因になったり、病気の進展に影響している可能性もあります。

 

よって、今回のテーマとしているリンパ浮腫のみならず、根本的な治療法のない他の病気においても、リンパ管の研究を通じて新たな治療法の開発につながるよう、今後も研究を続けていきます。 

 

 

 

瀬山 邦明 先生

順天堂大学大学院医学研究科 呼吸器内科学 客員教授

 

私は、リンパ脈管筋腫症（LAM、”ラム”と略して呼ばれます）という希少難病の患者さんの治療および研究を行っています。リンパ浮腫とは異なるリンパ管関連の難治疾患の一つですが、リンパ浮腫を合併する患者さんもおられます。

リンパ浮腫は、有効な治療薬と言えるものがなく、その治療法を開発することは、医学的に急務の課題です。吉松さんはヒトのリンパ管内皮細胞を用いて、最新の分子生物学的手法により長年解析を続けてこられました。我々もそのノウハウをご指導いただき、共同研究としてLAMの研究をサポートいただき論文として報告する成果が得られています。

近年、EndoMTはさまざまな疾患でその関与が示されており、その数は増える一方です。これは血管やリンパ管の内皮細胞がそれぞれの器官・臓器で重要な役割を持っていることと、その性質が変わると内皮細胞としての本来の役割が果たせなくなり、周囲の細胞に悪影響があることを示唆しています。このEndoMTを抑制する方法を考えていくことは、これらの疾患を改善する新規治療法になることが見込まれ、とても理にかなっていると言えます。吉松さんは特にEndoMTの解析に関してはすでに数報を発表している世界でも有数の研究者ですので、抑制法の開発に大きく貢献してくれることが期待できます。

 

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下田 浩 先生

弘前大学大学院医学研究科 生体構造医科学講座／神経解剖・細胞組織学講座 教授

 

私は、解剖学の観点からリンパ管の発生・新生および形態形成について研究を進めている研究者です。リンパ浮腫は世界レベルで見ても患者数が極めて多いにもかかわらず、今のところ確実な治療法が確立できていないため、喫緊の医療課題だと言えます。現在も世界中でさまざまな治療法の開発が行われていますが、残念ながらまだ広く充分に患者さんに届いていないのが現状です。

 

治療法の開発が難しい疾患に対しては、がんの分子標的治療薬の例に見られるように基礎研究によって解明されたカギとなる分子に注目して治療薬を探す方法が有効です。吉松先生はこれまでリンパ管の形成に必須の遺伝子Prox1の役割について長年解析を行われており、この遺伝子に最も詳しい世界トップレベルのリンパ管研究者のお一人です。

 

この遺伝子の活性調節に注目した今回のプロジェクトは吉松先生がこれまで蓄積された基礎研究の知見に基づいており、非常に興味深く、その評価系は理論的に高い正当性をもつことから難治性リンパ浮腫の治療薬候補が見つかることが強く期待されます。

 

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宮園 浩平 先生

東京大学大学院医学系研究科 応用病理学 卓越教授

 

難治疾患の治療法開発には、基礎研究における地道な積み上げが必要です。今回対象としているリンパ浮腫の悪性化には、TGF-βシグナルという吉松さんが長く解析対象としてきたシグナル伝達経路が関与していることがわかっています。

私は長年がんとTGF-βシグナルについて研究していますが、吉松さんは私の研究室でリンパ管やEndoMTの研究プロジェクトの開始時から中心となって参加し、大きな功績を残しました。その成果は、日本癌学会や日本リンパ学会における奨励賞という形で認められています。EndoMTについては、その後も渡部徹郎教授（現・東京医科歯科大学）の下で多数の業績をあげました。

 

吉松さんは現在は新潟大学で研究を発展させており、まさに今回のプロジェクトにおけるアプローチは彼ならではの研究であると言えます。EndoMTという新しいターゲットに挑むことは治療法の幅を広げる意味でも意義が大きいです。本プロジェクトは、吉松さんが基礎研究を積み上げて得られた結果と経験が充分に活きるものと期待できます。リンパ浮腫の基礎研究を発展させるために、皆様、ぜひ応援およびご寄付をよろしくお願い致します。

 

 

 

・本プロジェクトでは、リンパ管・リンパ浮腫に対する基礎的な研究に対して、ご寄付を活用いたします。必ずしもスケジュール通りに進行でき、想定通りの結果が得られるとは限りません。大幅な変更が生じる場合にも、新着情報などを通じてお知らせしながら、皆様のご寄付を大切に活用して関連した研究を継続いたします。

 

・ご寄付のお手続き時に「応援コメント」としていただいたメッセージは、本プロジェクトのPRのために利用させていただく場合がございます。あらかじめご了承ください。

 

・寄附金領収書及びギフト等に掲載のお名前は、「ギフトお届け先」にご登録いただいたお名前となります。ご寄附後にアカウント情報を変更した場合でも、ご寄附時に入力したお届け先の宛名と住所は変更されません（個別にご連絡いただかない限り、原則としてご寄附時に入力いただいた宛名と住所に寄附金領収書をお送りさせていただくことになります）のでご注意ください。

 

・本プロジェクトのギフトのうち、【お名前掲載】に関するギフトの条件詳細については、リンク先（https://readyfor.jp/terms_of_service#appendix）の「支援契約」の中にある「●命名権、メッセージの掲載その他これに類するリターン」をご確認ください。

 

 

 

 

新潟大学へのご寄附は、税法上の優遇措置が受けられます。ご寄附いただいた寄附金については、下記の基準により課税所得から控除されます。本学からお送りする寄附金領収書を控除明細書としてご利用いただき、確定申告によりお手続きをしてください。

 

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※新潟県以外にお住まいの方は、それぞれの都道府県・市町村により取扱いが異なりますので、お住まいの都道府県・市町村にお問合せ願います。

法人からのご寄附

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※詳しくは新潟大学基金のページをご覧ください。

 
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寄附金領収書は、プロジェクト成立後約1か月後に、ご登録いただいたメールアドレスへ添付ファイルで送付いたします。
寄附金領収書の日付は、プロジェクト成立後の2023年4月の日付になります。

 

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