がん個別化医療のためのゼブラフィッシュ飼育管理構築費用にご協力を

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ページをご覧いただきありがとうございます。三重大学大学院医学系研究科システムズ薬理学 田中利男です。現在、ゼブラフィッシュという魚を用いて、がん治療の個別化医療を目指し、研究を行っています。

 

がん治療の個別化医療とは、個々の患者さんのがんの治療薬感受性や遺伝子情報をより詳細に調べることで、一人ひとりに最適な治療を行う取り組みです。

 

 

多くのがん患者さんにおいて、同じ抗がん剤でも効果が異なることは多く、本当に患者さんに合った治療ができていない現状（**）も見受けられます。(**：医薬品医療機器総合機構：個別化医療の現状と論点)

 

従来の医学研究戦略では哺乳類（マウスなど）を使用して治療薬の研究開発を行っております。

 

私がゼブラフィッシュに着目している理由は、ゼブラフィッシュは哺乳類にくらべ、患者さんのがんの治療薬感受性結果を早く見ることができ、また1つの結果を得るのに必要ながん細胞の数も少なくて済み、治療効果が高いものや副作用の負担を和らげる選択肢があるかを模索することができるためです。

 

がん患者さんそれぞれに合った治療薬開発が一層進むことを目指し、私たちはこのゼブラフィッシュの研究・開発、そして繁殖・管理を行っています。

 

 

 

 

がんの個別化医療を実現するために、患者がん移植ゼブラフィッシュモデルは、創薬技術の進歩において多くの有効性が明らかにされております（*）が、現時点においてはいくつかの課題を残しております。その課題のうち重要なものの一つが、ゼブラフィッシュの飼育管理システムがまだ不安定な状況にあることです。

（*：Patton, E.E., Zon, L.I. & Langenau, D.M. Zebrafish disease models in drug discovery: from preclinical modelling to clinical trials. Nat Rev Drug Discov 20, 611–628 (2021).）

 

本プロジェクトにおいては、ゼブラフィッシュ飼育管理システムを構築するための「スペースレンタル料、水道光熱費、水質管理試薬、水槽洗浄や給餌および飼育管理などの人件費」として1年間にかかる400万円の費用に対して、ご寄付を募らせていただきます。

 

 

 

これからのがん研究には、「少しでも患者さんの負担を和らげる」ことが重要だと考えています。多くのがん患者さんにおいて効果が認められる抗がん剤による治療でも、その効果は一人ひとり異なる（**）ことから、それぞれ患者さんに合った治療薬が決定できるようになることを目指しています。(**：医薬品医療機器総合機構：個別化医療の現状と論点)

 

がん治療の個別化医療実現に向け、2022年4月〜2023年3月までの研究課題について考えていることは以下の通りです。

 

 

これらのゼブラフィッシュ飼育管理システムでは、高品質（充分な産卵数と受精後高率に正常の発生成長を認める）ゼブラフィッシュの受精卵が、受精後1週間の生存曲線を中心的な品質定量変数とする革新的飼育管理システムであると考えており、今後の国際的ゼブラフィッシュ飼育管理の世界標準になることが期待されます。

 

今回のゼブラフィッシュ品質管理システムは、世界で初めての挑戦であります。（***）

（***：The Zebrafish in Biomedical Research, Edited by Samuel C.Cartner et al. 2020 Elsevier Inc.）

 

まずは飼育管理を行い品質管理システムの基礎を築くことが第一目標ですが、その目標達成後、より研究が進められるよう以下の課題にも取り組んでいきます。

 

 

高品質ゼブラフィッシュ受精卵は、患者がん移植モデルにおいて、精度の高い治療薬感受性試験結果（各治療薬濃度に対する感受性において、再現性があり、ばらつきの少ない反応を示す状態）を、患者さんへ報告できる最重要な必要条件の一つです。

 

その結果、患者さん一人ひとりに最適ながん治療の個別化医療が可能となります。

 

 

 

 

私も約20年前までは、従来の医学研究戦略に従いラットなどの哺乳類を使用し、研究してきました。

 

しかしながら、2000年前後は、医学研究モデル動物における国際的動向（****）も哺乳類からゼブラフィッシュへ変化する時期でもあり、私もゼブラフィッシュで実験を行うメリットの多さを考え、対象実験動物を変更しました。（****： Leonard I Zon et al.Nat Rev Drug Discov. 2005 Jan;4(1):35-44. ）

 

その後、私の研究室では20年かけミエコマチという品種を開発しました。ミエコマチの特徴は、蛍光により目印をつけた患者がんを移植した後の増殖や転移が正確に測定できるように、できる限り生体色素を減弱しからだを透明化したゼブラフィッシュです。

 

ゼブラフィッシュ（ミエコマチ）での研究メリットは、主に3つあります。

 

 

１｜抗がん剤への感受性試験を早く進められるため、結果を早く報告できる

 

がん個別化医療に対する研究戦略として、2016年に米国国立がん研究所から患者がん移植マウスモデルが提案され、現在世界中で活用されています。(https://www.natureasia.com/ja-jp/ndigest/v13/n5/米国立がん研究所がモデル細胞株を刷新/74306)

 

しかしながら、患者がん移植マウスモデルでは、高度免疫不全マウス（免疫に欠陥があるマウス）の使用が必須です。さらに、1匹のマウスに患者がん細胞数を10万個以上移植する必要があり、治療薬感受性試験（治療薬が効果を示すかを見る試験）を実施するには、マウス3代以上のがんの移植により約1年間の待ち時間が不可避です。（国立がん研究センター薬効試験部門 ：

https://www.ncc.go.jp/jp/ri/department/pharmacology_therapeutics/project/040/index.html

）

 

一方ゼブラフィッシュ"ミエコマチ"での治療薬感受性試験結果は、正常免疫のゼブラフィッシュの免疫システムが未熟な受精後36時間以内に移植することにより、1週間以内に報告をすることが可能です。

 

 

２｜1匹に対し、患者さんのがん細胞を移植する数が少なくて済み、多数の個体実験が可能

 

患者がん移植マウスでは、1匹のマウスに必要な患者がん細胞は10万個必要となります。

 

一方、患者がん移植ゼブラフィッシュモデルの場合は、1匹のゼブラフィッシュに必要な患者がん細胞は100個で十分であり、1人の患者さんからいただいた検体で約200匹への移植が実現します。

 

このことにより、個体によって感受性が異なるか、もしくは、どの個体でもきちんと治療薬として効果が発揮するものかを実証することが可能です。

 

 

３｜がんの転移や腫瘍血管新生に対する抗がん剤の効果を評価できる

 

前述したように、ミエコマチの特徴は、蛍光ラベルした患者がんを移植した後の増殖や転移が正確に定量できるように可能な限り透明化したゼブラフィッシュです。

 

さらに患者がん移植後、ゼブラフィッシュの腫瘍血管新生（がん細胞が増殖するための酸素や栄養を確保するために、既存の血管から新たな血管枝を形成して血管網を構築する現象）を、正確に見えるように血管内皮細胞に蛍光蛋白を発現させています。

 

 

他にも、動物愛護の観点からは哺乳類を無闇に使用できないこと、哺乳類のコストが高いことなども、ゼブラフィッシュを用いるメリットとしてあげられます。

 

今後、ゼブラフィッシュでの研究が盛んに進んでいくと考えており、3つの利点を備えたミエコマチは、患者がん移植ゼブラフィッシュとして最適であると考えています。

 

｜参考：ゼブラフィッシュの飼育管理の重要性

 

研究においては、患者さんからのがん検体を急に受け取ることもあります。

 

ゼブラフィッシュの飼育管理が安定しない場合、高品質なミエコマチを必要なときに用意できていないと、がん検体の検査依頼を断ることにも繋がりかねません。

 

仮にがん検体を移植するゼブラフィッシュがいなくなると、患者さんから貴重ながん検体を受け取った際、せっかくの患者がん検体を短期間で調べることが難しくなり、患者さんへすぐに検査結果報告ができなくなります。

 

最終的には、ミエコマチを含む患者がん移植ゼブラフィッシュに最適な複数の系統を飼育維持するだけではなく、常に必要時に高品質のゼブラフィッシュ受精卵を大量に生産できる飼育管理システムを構築することが必須となります。

 

 

現在、私たちの研究室ではゼブラフィッシュ"ミエコマチ"を約2万匹を飼育しています。

 

今まで飼育管理システムを構築するため、公的資金や各プロジェクトごとにおいての研究資金でミエコマチの飼育管理費用を賄ってきました。しかしこのような研究の基礎を支えるようなプロジェクトは、残念ながら公的支援の継続が困難な状況となっています。

 

もし資金が集められない場合、現在のゼブラフィッシュ飼育管理が不可能となり、長年開発してきたミエコマチの飼育継続が困難となり、絶滅することになってしまいます。

 

私たちの開発した「ミエコマチ」の飼育を継続し、将来の個別化医療を支えていくために、皆さまからのご寄付を今必要としています。

 

 

 

Q. 感受性試験結果において、魚類で結果が出た内容がヒトにおいても同様の効果が期待できるものと解釈をして問題ないのでしょうか？

A, はい。感受性試験はゼブラフィッシュの体内で行いますが、患者さんから移植したがんに対する治療薬の効果を見ているため、主に「ヒトのがん細胞に対する作用を解析」していることになります。

 

Q. ゼブラフィッシュの研究は、他国と比べてどうなのでしょうか？

A, 欧米と比較して、我が国では、医学研究モデル動物としてのゼブラフィッシュの普及が少し遅れていると考えられます。

 

 

 

私は三重大学医学部を卒業し、総合診療研修により多種多様な疾患の患者さんの診療に従事してきました。その中で、現時点で治療薬のない病気の多さを実感しました。

 

たとえ現在の治療法を実施しても、治療薬で治る患者さん(レスポンダー)と同じ診断名にかかわらず、同じ治療薬で治らない患者さん(ノンレスポンダー)が存在し、個別化医療の必要性を痛感しました。

 

のちに大学院生となり、主に診療していたバセドウ病の方に薬物療法を2年間あまり実施しても、治療薬を中止すると多くの患者さんの症状が再燃してしまい、治療薬投与終了の可否を予測するために、なんとか簡単な検査ができないかと考えていました。

 

 

そこでバセドウ病の寛解を確定診断する検査において少しでも患者さんの負担を和らげたいと考え、新しい治療バイオマーカー（病状の変化や治療の効果の指標）の研究を行い、簡便な寛解確定診断法を発見し、国際学術誌(Metabolism. 1979;28(8):828-30)へ報告しました。

 

その後、世界中で患者さんのゲノム解析から治療応答性を予測する治療バイオマーカー開発が、試みられています。(Pmda：コンパニオン診断薬について)

 

その中でも「がん」のゲノム医療における治療応答性予測能（既存治療薬に対し反応があるかを見る評価方法）は、最適な薬剤を提案できる割合として約30％に留まっており、約70％のがん患者さんに最適な個別化医療が実現しておりません。(角南久仁子、畑中豊、小山隆文：がんゲノム医療遺伝子パネル検査、医学書院、2020年）

 

そこで現時点で治療薬がないがんの新しい治療薬を探索するため、今から20年ほど前からゼブラフィッシュを用いた創薬研究を始めるにいたりました。

 

 

研究としては、ヒトがん細胞をゼブラフィッシュに移植し、治療感受性をみることで、ゼブラフィッシュ創薬を試みており、現在までに国際誌に5論文(PLoS One.  9(1):e85439 2014,  Tumour Biol.  35(12):11861-9. 2014,   Transl Res. 2016 Apr;170:89-98.e1-3,   Biomaterials. 2015,52:14-25. 2015,   FEBS Lett. 2014 Sep 17;588(18):3409-16)を報告しています。

 

しかしながら、たとえ今までの研究成果から新しい治療薬が見つかったとしても、全てのがんに対し100％効くことにはなりません。がん治療には個別化医療が不可欠という想いは尽きず、現在までゼブラフィッシュでの創薬研究を続けております。

 

 

 

 

本プロジェクトの領収書発行日付は達成後、三重大学に入金予定の2022年2月10日となります。三重大学振興基金への寄附は、税制優遇措置の対象となっており、所管税務署で確定申告を行うことで税金が還付されます。

 

■個人の皆様

〇所得税控除　(すべての三重大学振興基金の各事業)

所得控除を行った後に税率を掛け所得税額を算出します。所得金額に比して寄附金額が大きい場合には、税額控除より減税効果が大きくなります。

 

年間の寄附金合計額（注1）－2,000円＝寄附金控除額 ⇒ 課税所得金額から控除されます。

 

（注1）年間の寄附金の合計額が年間の総所得金額等の40％を超える場合は、40％に相当する額が限度となります。

 

〇税額控除　(修学支援事業限定）

個人が寄附した金額の一定割合を、所得税額から直接、控除することができる制度です。 そのため、多くの方にとって、所得控除と比較して減税効果が大きくなります。

 

（年間の寄附金合計額（注1）－2,000円）×40％＝寄附金控除額（注2）⇒ 所得税額から控除されます。

 

例）寄附金が50,000円の場合の減税額：（50,000円（注1）－2,000円）×40％＝19,200円（注2）

 

（注１）年間の寄附金の合計額が年間の総所得金額等の40％を超える場合は、40％に相当する額が限度となります。

（注 2）寄附金控除額は、所得税額の25％が限度となります

 

〇住民税額控除

個人市民税については、都道府県・市区町村が条例で本学を指定している場合、寄附金額から2,000円を除いた額について税額控除されます。詳しくは、お住まいの都道府県・市区町村にお問い合わせの上、申告手続きを行ってください。

 

住民税額-(寄附額(総所得の30%を限度)-2,000円)×10%=寄附後の住民税額

 

■法人の皆様

〇法人税法第37条第3項第2号により、寄附金の全額を損金として算入できます。

 

以上、三重大学｜税制上の優遇処置から抜粋しております。詳しくは、三重大学ホームページよりご参照ください。

 

 

 

● 寄附金領収書のお名前は、ギフトお届け先にご登録いただいたお名前となります。ご寄付後にアカウント情報を変更した場合でも、ご寄付時に入力したお届け先の宛名と住所は変更されません（個別にご連絡いただかない限り、原則としてご寄付時に入力いただいた宛名と住所に寄附金領収書をお送りさせていただくことになります）のでご注意ください。

 

● 支援完了時に「応援コメント」としていただいたメッセージは、本プロジェクトの支援獲得のPRのために利用させていただく場合があります。

 

● 本プロジェクトのギフトのうち、【お名前掲載】に関するギフトの条件詳細については、リンク先（https://readyfor.jp/terms_of_service#appendix）の「支援契約」の中にある「●命名権、メッセージの掲載その他これに類するリターン」をご確認ください。