コロナ後遺症「ブレインフォグ」発症のしくみの一端を解き明かす研究へ

新型コロナウイルスが「脳に何か悪いことを引き起こすのではないか？」という点に関してはいくつかの基礎研究が行われています。これらの先行研究から、コロナ後遺症の実態の全貌は明らかではありませんが、新型コロナウイルス感染で惹起される免疫関係の物質が、脳に障害を起こしているであろうことは容易に推察できます。

一方で、コロナ後遺症の実態はアンケート調査などで少しずつ明らかになってきています。こうした調査研究は、コロナ後遺症の中でも、特にブレインフォグ（認知後遺症）による社会的損失が大きい可能性を示しています。 

現在、厚生労働省、医師会、自治体、病院・クリニックなどにおいて、「コロナ後遺症」の対策がとられ、患者さんが問い合わせることのできる窓口も増えてきています。

例：神奈川県新型コロナウイルス感染症の罹患後症状（いわゆる後遺症）について、「新型コロナウイルス感染症診療の手引き別冊罹患後症状のマネジメント」など

また、コロナ後遺症専門外来において治療を試みている先生も多くおられ、一部の患者さんは恩恵を受けています。しかし、依然としてブレインフォグ（認知後遺症）の病態解明には特有の難しさがあります。例えば胃の病気であれば、胃カメラで胃の表面を直接みて病気が疑われる部分を採取して顕微鏡で調べれば、細胞レベルで多くのことがわかりますが、脳の病気では、「直接みる」アプローチを行うことはできません。

ここにブレインフォグ（認知後遺症）の病気の仕組みを解明する上での大きなハードルが存在します（脳とこころの病気全般にもいえることです）。

脳の異常を調べる方法には脳波・髄液検査・MRIがありますが、これらはいずれも神経細胞の働きを間接的に捉えるものです。脳には約60億個の神経細胞が存在するといわれていますが、この神経細胞の働きを決めている「分子」（「機能分子」とよびます）を生きている人の脳で捉える方法は「いままでは」ありませんでした。

１　神経回路どうしの “つなぎ役 ”、脳のはたらきに欠かせない「AMPA受容体」

脳には約60億個の神経細胞が存在し、互いにシナプスという「つなぎ目」を介して情報伝達を行なっています。シナプスは学習や経験によって機能的なつながり方が強くなったり弱くなったりしながら、私たちの行動やこころの状態を最適化しています。

したがって、シナプス機能の障害こそが精神・神経症状（脳とこころの病気）を産み出していると考えられており、ブレインフォグ（認知後遺症）においてもシナプス機能の障害を理解することが病態を理解するための重要な方法である、と私たちは考えています。

このシナプス機能を中核的に担っているのが、興奮性グルタミン酸AMPA（アンパ）受容体です。AMPA受容体はシナプスの情報伝達の受け手側に存在していて、神経細胞膜表面に存在しているAMPA受容体が機能的に重要であるとされています。

2　「AMPA受容体」を生きているヒトの脳で "みる" 技術

私たちは近年、このAMPA受容体の発現密度をヒト生体脳で可視化・定量化することができる世界初・本邦発の[11C]K-2 AMPA-PETを開発しました（Miyazaki et al., Nature Medicine., 2020）。

PET (ポジトロン断層撮影法)は、"みたい"物質に結合するように設計した、陽電子を持つ薬を静脈から投与し、薬からでる放射線を装置で捉える方法です。放射線の出る薬の位置 = 薬が結合する物質の位置 = "みたい" 物質の位置、ということなので、関心のある"みたい"物質をみるための検査でもあります。

[11C]K-2 AMPA-PETは、[11C]K-2という薬がAMPA受容体に特異的に結合することで、機能的に重要な神経細胞表面のAMPA受容体をPET画像として描出できます（Arisawa et al., Neuroscience Res., 2021）。

PET検査はレントゲンやバリウム検査などのように被ばくを伴う検査ですが、ヒトにおいて安全に施行できることが確認されています（Hatano et al., Scientific Reports, 2021）。これまで精神・神経疾患約450症例でAMPA-PETを行なって、精神・神経症状に固有のAMPA受容体発現変化をヒト生体脳で捉えることに成功しております（Cell Reports Medicine 2023）。

3　ブレインフォグ（認知後遺症）とAMPA受容体　〜現時点における仮説〜

これまで私たちが、うつ病、双極症、統合失調症、認知症などの精神・神経疾患を対象として行ってきた[11C]K-2 AMPA-PET研究の結果を踏まえると、ブレインフォグ（認知後遺症）の患者さんの脳において、AMPA受容体量の「多い―少ない」（発現のバランス）が破綻（変化）している可能性が考えられます。

さらに、このAMPA受容体の発現バランスの破綻が新型コロナウイルス感染後に持続している異常な免疫反応に起因することを証明するために、[11C]K-2 AMPA-PET画像を撮影した患者さんの血液のなかの免疫異常を最新のプロテオミクスで解析します。

新型コロナウイルス感染後にブレインフォグ（認知後遺症）の状態にある患者さんの[11C]K-2 AMPA-PETとプロテオミクスを行うための特定臨床研究を、横浜市立大学臨床研究審査委員会による審議・承認を経て開始しています（jRCTs031230306）。

1　研究計画の詳細について 

この研究では、コロナ後遺症のブレインフォグ（脳の霧）の状態にあると考えられる（＝コロナ感染後2ヶ月が経過しても集中力低下や倦怠感、思考障害、不眠などの中枢神経症状がある）20歳から60歳未満の男女30名の患者さんを対象として、同意説明文書を用いて説明を行い文書による同意を得たあとに、主に次の①から⑥の診察・検査・解析を横浜市立大学（附属病院、医学部生理学、先端医科学研究センター）で行います。

① COVID-19罹患歴の確認、罹患後症状の病歴の確認

② 精神科専門医・脳神経内科専門医による神経心理検査（記憶力の検査、うつ状態の検査など）

③ PET薬剤投与前の腎機能・肝機能の血液検査による確認（安全にPET検査を行うため）

④ 脳内のAMPA受容体をみるための薬である[11C]K-2を静脈注射して30分間安静後、20分間のPET撮像

⑤ 頭部MRI検査 （15分から30分程度）（PETの画像とMRIの画像を合わせて解析します）

⑥ 血液プロテオミクス（血液中でCOVID-19感染後に持続している異常な免疫反応を確認）

（①から⑥の検査は、いずれも入院せずに受けることが可能です。）

2　撮像させていただいたAMPA受容体PET画像の解析方法

すでに私たちは別の研究で、20歳から60歳未満の健康な方達のAMPA受容体PET画像を収集しています。これらの画像と本研究で得られる画像を利用して次のような解析を行います。

- ブレインフォグ（認知後遺症）の患者さんで健康な人よりもAMPA受容体量が多い領域・少ない領域を調べる。

- ブレインフォグ（認知後遺症）の患者さんの記憶障害の程度が強いほどAMPA受容体量が減少している脳領域を調べる。

- ブレインフォグ（認知後遺症）の患者さんの記憶障害の程度が強いほどAMPA受容体量が増加している脳領域を調べる。・・・など

また、AMPA受容体PET画像を撮像させていただい方の血液のプロテオミクスを行うことで、異常免疫反応とAMPA受容体量との相関関係を調べます。プロテオミクスにはProximity Extension Assay (PEA) 法と定量PCR法（qPCR法）・次世代シークエンス(NGS法)を組み合わせたオーリンクプロテオミクス(Olink®️)を用います。

私たちは、このプロジェクトが新型コロナウイルスによる後遺症の1つであるブレインフォグの病態解明の「はじめの一歩」になると考えています。

同時に、新型コロナウイルス感染症であらためて浮き彫りになった「ウイルス感染で引き起こされる免疫（ウイルスから体を守るしくみ）の異常がなぜ神経（脳）に異常を起こすのか？」という問いを部分的に解決できるのではないか、と考えています。

ウイルス感染後の脳の障害は新型コロナウイルスだけで起こるわけではなく、エボラ出血熱などでも知られています（Scott et al., Emerg Infect Dis., 2016）。この問いを明らかにすることは、人類が感染症に真に打ち克つために必要であり、さまざまな感染症のワクチン開発・治療薬開発と同じくらい重要な課題と考えています。

また本研究を通じては、コロナ後遺症と症状が類似し、免疫反応が関与すると考えられている（Chu et al., frontiers in Pediatrics, 2019）筋痛性脊髄炎/慢性疲労症候群の病態解明の糸口もつかめる可能性があります。

高橋 琢哉

横浜市立大学医学部 生理学 教授

私は１９９５年に慶応大学医学部を卒業し、同年から米国Yale大学大学院博士課程（生物学部）に進学し、神経科学の基礎研究を始めました。シナプスという神経伝達の場で最も重要な役割を果たしているAMPA受容体の基礎研究を行ってました。２００６年に現職についてからは、自分の基礎研究を人を救う研究につなげる研究を始め、その過程でAMPA受容体をヒト生体脳の可視化する世界初の技術（AMPA-PET）の開発に成功しました。医師でもあった私の父が昨年医療現場で感染したと考えられるコロナ肺炎で他界したことをきっかけにコロナ感染症の研究、特に脳に影響があると考えられるコロナ後遺症の研究を始めようと決意しました。

永露 毅

横浜市立大学医学部 生理学 助手

コロナウィルス感染症が終息に向かっているように見える中で、LongCOVIDの症状で苦しんでいらっしゃる方が取り残されてしまうことを避けたいと考えています。客観的な診断指標や治療法につながる研究を行いそうした方への光明になればと願うのみです。

波多野  真依

横浜市立大学医学部 生理学 特任助教

コロナ禍の混乱が過ぎ、これまでの日常を取り戻しつつあります。しかし、コロナ後遺症に苦しむ方が多く存在し、治療法が確立されていないという問題点が挙げられます。これまで我々は様々な神経疾患のAMPA PET（神経機能を評価可能な指標）の画像解析を行い、新たな脳内の仕組みを発見してきました。コロナ後遺症においても、脳内で何が起こっているのかを明らかにすることで、治療法解明の一助になればと願っております。

阿部 弘基

横浜市立大学医学部 生理学 准教授

患者さんの困っていることに寄り添って「病気の原因を分かろうとすること」が根源的な医学の眼差しの一つであると思います。AMPA受容体PETイメージングは神経活動の中核を担う分子をヒト生体脳で定量・可視化できる画期的な手法です。この画期的な画像検査とプロテオミクスを組み合わせて、コロナ後遺症の一つであるブレインフォグの仕組みを丁寧に明らかにしていきたいと思います。

・ご寄付の前に、READYFOR利用規約（https://legal.readyfor.jp/guidelines/others/terms_of_service/）を必ずご一読ください。第一目標金額達成後の返金やキャンセルは、ご対応致しかねますので、何卒ご了承ください。ご寄付に関するご質問はヘルプ・お問い合わせ（https://faq.readyfor.jp/）をご覧ください。

・本臨床研究においては、必ずしもスケジュール通りに進行でき、想定した結果が得られるとは限りません。さまざまな事情により途中で試験内容を大きく変更 / 中止する可能性や、試験自体が中止になる可能性がございます。大幅な変更が生じる場合にも、活動報告などを通じてお知らせしながら、皆さまのご寄付を大切に活用いたします。

・本研究計画は、横浜市立大学臨床研究審査委員会の承認を受けて実施しております。

・本プロジェクトへのご寄付は、臨床研究参加への優遇等を行うものではございません。本クラウドファンディングと臨床研究への被験者募集は関連いたしませんので、予めご了承ください。

・寄附金領収書のお名前は、ギフトお届け先にご登録いただいたお名前となります。ご寄付後にアカウント情報を変更した場合でも、ご寄付時に入力したお届け先の宛名と住所は変更されません（個別にご連絡いただかない限り、原則としてご寄付時に入力いただいた宛名と住所に寄附金領収書をお送りさせていただきます）のでご注意ください。

・ 本プロジェクトのギフトのうち、【お名前掲載】に関するギフトの条件詳細については、リンク先（https://readyfor.jp/terms_of_service#appendix）の「支援契約」の中にある「●命名権、メッセージの掲載その他これに類するリターン」をご確認ください。

・ご寄付のお手続き時に「応援コメント」としていただいたメッセージは、本プロジェクトのPRのために利用させていただく場合がございます。あらかじめご了承ください。

・日本国外からのご寄付につきましては、寄付金控除の対象外です。寄付金領収書は発行はできませんのでご注意ください。

税制上の優遇措置

個人や法人からの本学に対する奨学を目的とする寄附については、法人税法及び所得税法による税制上の優遇措置があります。※日本の納税者のみ対象となり、海外の方は優遇を受けることはできません。

●法人様
全額損金算入可能です。（一般の寄附金に係る損金算入限度額とは別枠です。）

●個人の皆様
2千円を超える部分については、その超えた金額が当該年の所得から控除されます。
ただし、寄付金の額が総所得金額の40％を超える場合は、40％を限度とします。
詳細情報は以下の文部科学省のホームページをご覧ください。
寄附金関係の税制について（文部科学省ホームページ）https://www.mext.go.jp/a_menu/kaikei/zeisei/06051001.htm

受領証明書の発行

寄附金控除等の証明書として「受領証明書」を入金確認後に送付いたします。控除等を受けるために、確定申告に際してこの「受領証明書」が必要となりますので、相当期間大切に保管してください。

・受領証明書送付期日
2024年2月末までに送付いたします。

・受領証明書日付

READYFORから横浜市立大学への入金日の、2024年1月10日（予定）付けで発行いたします。

・その他

受領証明書のお名前は、ギフトお届け先にご登録いただいたお名前となります。