心不全に対する心筋再生　iPS細胞実用化への課題解決を目指す研究へ

 

 

 

ライフスタイルの変化や社会の高齢化に伴い、世界的にも日本国内においても心不全患者が増加し、「心不全パンデミック」時代が到来しています。長寿県として知られている長野県では、高齢の心不全患者様が多く、心不全マネージメントは信州大学医学部における重要な課題です。

 

心不全管理にはまず予防が重要であり、健康的な食生活や運動習慣などの啓発活動を行うとともに、心不全を発症した患者様に対しては、適切な内科的、外科的治療を信州大学医学部附属病院および連携病院で提供しています。

 

これらの治療にも関わらず症状が改善されない重症心不全患者様に対しては、心臓移植が検討されます。しかし移植適応と判断されてもドナー心臓の数は少なく、心臓移植が受けられない患者が多く存在します。また、ドナー心臓数が極めて限られていることから65歳以上の心不全患者様は心臓移植の適応外と判断されるため、多くの心不全患者様に対して、根本的治療が提供できていないのが現状です。

 

 

信州大学医学部では、多くの心不全患者様が根本的な治療を受けることができることを目指して、循環器内科、心臓血管外科、再生医科学教室が一体となって心不全に対するiPS細胞を用いた再生医療研究を行っています。これまでに世界的にも顕著な研究成果を発信し、これらの成果をもとに、現在、国内外の複数の施設において心筋再生の臨床研究が開始されています。

 

しかし、現在の臨床研究は、治療の安全性を確認するための初期的な研究です。心筋再生医療が標準的な治療として実用化されるまでには、治療の有効性や対象疾患の選定、移植細胞数、免疫抑制剤の使用法、不整脈への対処など、多くの課題が残されています。私たちはこれらの課題を解決するためには、霊長類を用いた動物実験が有効・不可欠であると考え、2012年より、カニクイザルを用いた心筋再生研究を行っています。

 

 

今回、クラウドファンディングを立ち上げた理由は、幅広い方々からの資金援助をお願いすることで霊長類モデルを用いた心筋再生研究を進め、日本発、信州発の新知見・新規治療法として発信することを目指すためです。

 

そして将来的には、心筋再生医療を心臓病に対する標準的なごく当たり前の治療として定着させ、心不全患者様が待機することなく根本的治療を受けられることを目指します。

 

 

 

 

心不全とは、心臓が悪いために、息切れやむくみが起こり、だんだん悪くなり、生命を縮める病気です。現在、日本国内に約120万人の患者が存在し、今後もさらに患者数が増加すると考えられています（出典：Okura Y, et al. Circ J 2008; 72: 489-491 ／日本心臓財団ホームページ）。

 

成人の心臓は、約40億個の心筋細胞で構成されています。例えば心筋梗塞を発症すると、平均約1/4（10億個）の心筋細胞が壊死を起こしますが、心筋細胞は増殖能力がほとんどなく、壊死を起こした心筋細胞は再生・治癒しません。

 

現状の薬物等を用いた内科的治療や、外科的治療は心臓周囲の環境を改善し、負荷を軽減することにより、病気の進行を抑制することはできますが、根本的な治療法ではありません。現在、重症心不全に対する根本的治療法としては心臓移植があります。

 

 

2023年10月現在において、日本国内に872名の心臓移植希望登録者として待機していますが（出典：日本臓器移植ネットワーク）、2018年から2022年（5年間）で年間平均66.2件の心臓移植が、平均4.8年の待機期間を経て行われています（出典：日本心臓移植研究会報告）。

 

移植を受けられる方のほぼ全員が、植込み型補助人工心臓を装着した状態で待機しています。植込み型補助人工心臓は、本来、移植前の生命を維持するための橋渡し的治療として位置づけられていました。ドナー心臓数が極めて少ないことから、現在では、移植治療を受けられる見込みがない重症心不全患者様に対しても補助人工心臓が装着されるようになっています。しかし、装着後の離脱は期待できず、生涯出血や感染症、脳卒中のリスクを常に抱えながら補助人工心臓とともに生きていくことになります。

 

 

 

現在、日本国内においてiPS細胞を用いた二つの心筋再生臨床研究が行われています。

 

大阪大学のグループでは、「心筋シート」と呼ばれる心筋細胞をシート状に加工した組織片を心臓外側に張り付ける臨床研究を行っています。心筋シート移植では、心臓外側にある心筋細胞から分泌された様々な作用を持った因子が心臓に作用し、心臓修復を促すと考えられています。

 

一方、Heartseed株式会社では、「心筋球」と呼ばれる約1,000個の心筋細胞の塊を作製し、壊死を起こし心筋細胞が枯渇した心臓に直接多数の心筋細胞を補填することによる心筋再生医療の企業治験を行っています。この手法は、心臓に直接注射針で刺して移植するため、より慎重な移植技術の開発が求められますが、直接的な心筋再生であることからより高い治療効果が得られる可能性があります。私たちは、これまで Heartseed社（およびその設立母体である慶應義塾大学）と緊密に連携し、心筋球移植の有効性、安全性を霊長類モデルで証明し、Heartseed社の治験開始に重要なデータを共同で創出してきました。

 

 

心臓移植では、移植手術をして治療が完結するのではなく、術後生涯にわたる免疫抑制剤の管理が必要となります。これまでの長期間の動物実験および臨床研究によって、心臓移植後の免疫抑制剤の管理方法はほぼ確立されました。

 

一方、「心筋細胞」移植も移植後の免疫抑制剤の管理が重要であり、最適な免疫抑制剤の使用法を確立することが重要です。

 

霊長類を用いた心筋再生研究では、ヒトと同等の免疫応答を再現することができるため、心筋細胞移植後の免疫抑制剤等の使用法を確立するために極めて有用なモデルと考えられています。私たちは、iPS細胞を用いた心筋再生医療の実用化のためには、ヒトに近い霊長類モデルを用いた検討が極めて有効かつ不可欠と考え、これまでカニクイザルを用いた研究を継続してきました。

 

 

 

私たちは、国際的な動物の管理・使用を認証するAAALAC Internationalによる完全認証を取得している国内受託試験施設において霊長類試験を行っています。霊長類を用いた動物実験には、動物愛護の観点から特に高い飼育環境・使用基準を満たす必要があり、このため通常の実験動物に比べて多くの研究資金を必要とされ、これまで懸命に公的な競争的研究費を獲得し、試験を継続してきました。

 

 

しかし、昨今の物価上昇基調以上に霊長類試験の費用が高騰しており、これまでの公的資金を中心とした研究資金だけでは試験の継続が困難です。費用高騰の背景には、国策として膨大な研究費を投じ、近年存在感を増している中国を中心とした新興国での研究用途のカニクイザル需要の高まりがあります。

（出典：実験用サル価格高騰、コロナ前の15倍　日本経済新聞　2023.05.16）

 

一方、日本では科研費を中心とした競争的研究費は横ばいで、大学に対する運営費交付金は減少し続けています。特に地方国立大学での研究環境は、大変厳しい状況です。そこで、クラウドファンディングを立ち上げ、心筋再生治療の実用化に向けた、霊長類試験を継続していきたいと考えました。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

霊長類を用いた再生医療研究では、ヒトを想定した臨床研究の最終予備試験として、有効性や安全性などが評価可能です。また、移植細胞量や移植治療後の免疫抑制剤の使用法などの確立にも大いに有効です。

 

これらの研究結果を論文成果として報告し医学の発展に貢献するとともに、自ら臨床試験を立案し、心不全患者に対して新しい治療選択肢を提供していきたいと考えています。

 

 

 

 

桑原宏一朗

信州大学 循環器内科学教室 教授

 

本邦では、社会の高齢化に伴い心不全の患者さんの数が増加しており、「心不全パンデミック」といわれる状況です。信州大学循環器内科でも「心不全パンデミック」の制圧を目指して、心不全の発症予防から、薬物治療、さらには重症心不全に対する心臓移植や埋め込み型補助人工心臓も含めた先進的治療まで、一貫した心不全予防・治療体制を構築し強化してまいりました。しかし、残念ながら現時点では重症心不全に対する治療は十分満足できると言える状況ではありません。そこで我々は新しい心不全治療法開発を目指した、基礎的、展開的研究を推進してまいりました。その中で、重症心不全に対する心筋再生治療法の開発と確立は、重い心臓病で悩まれている方に対する新しい治療選択肢としてお役に立てるものと考えております。一人でも多くの方々に本プロジェクトの意義をご理解いただき、新しい重症心不全治療法の開発が推進されることを祈っております。

 

瀬戸達一郎

信州大学 心臓血管外科学教室 教授

 

信州大学では、重症心不全の最後の砦として診療にあたっています。種々の薬剤治療に加え、患者さんに応じて心臓再同期療法や、冠動脈のカテーテル治療やバイパス術、僧帽弁手術を行っています。しかしこれらの治療にも限界があり、症状の改善が得られない場合は補助人工心臓や心臓移植が考慮されます。しかし、日本ではドナーが不足しており、移植に到達するまでに数年間も待機しなければなりません。私たちは、現在iPS心筋細胞を活用した研究に取り組んでいます。iPS心筋細胞を使った新たな治療法の開発は、これまでにない方法で重症心不全に立ち向かう手助けとなることを信じています。

 

 

 

福田恵一 先生

慶應義塾大学名誉教授

Heartseed株式会社代表取締役CEO

 

心臓病に対する再生医療の研究を臨床で開始するためには、大型霊長類（カニクイザル等）を用いた前臨床研究は必要不可欠となっている。大型霊長類を用いた研究は特殊な技能と知識・経験が必要であり、世界でもこうした研究を行うことができる研究者は限られている。

 

信州大学の柴祐司教授は日本の心臓病の再生医療研究の第一人者であり、特に大型霊長類を用いた研究では世界的な仕事を数多く打ち立てられてきた。一方、私はこれまで慶應義塾大学再生医学教室および循環器内科の教授として、ヒトiPS細胞から心室筋細胞を再生し、純化精製する研究を行ってきた。種々の技術開発を行い、最終的にヒトの臨床治験を実施する手前の段階で、柴教授のお力がぜひとも必要となり、数年前から慶應大学と信州大学の間で共同研究を行ってきた。柴教授に加え、信州大学循環器内科桑原宏一郎教授、心臓血管外科瀬戸達一郎教授のお力も借りて、ヒトiPS細胞由来再生心室筋細胞移植による虚血性心疾患に伴う難治性心不全のカニクイザル前臨床試験は実施され、安全性と有効性が証明された。

 

この成果をもとに、私が2015年に設立した大学発バイオベンチャーHeartseed社による臨床治験が現在実施されている。信州大学のこのチームは、心臓再生医療研究では日本のみならず、世界的にもトップレベルであり、今後の発展を期待している。

 

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鈴木善久 様

伊藤忠商事株式会社　専務理事（前代表取締役社長COO）　　　

 

心臓の健康に関する先駆的な研究に挑戦する信州大学医学部の皆様へ、心からのエールを送ります。高齢化社会で増加する心不全患者への対策は喫緊の課題です。弊社社員や知人にも同様の疾病を抱える人が多くいます。もしiPS細胞を用いた再生医療が可能となれば、多くの患者さんを救える重要な一歩になることでしょう。

 

今回のクラウドファンディングによって、霊長類モデルを用いた動物実験の継続が可能となるよう幅広い支援が集まることを祈念しています。皆様の情熱と努力によって新しい治療法が生み出され、そして、多くの患者さんに希望を届ける日が来ると信じます。信州大学の挑戦に共感する多くの人々とともに、健康な未来への一助となれるよう私も寄付致します。頑張ってください！ 

 

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伊藤博道 先生

医療法人社団ITOKC理事長・いとう王子神谷内科外科クリニック院長

 

町医者の立場からひと言、心筋の再生医療の発展は我々臨床医の悲願です。

私は今、東京の下町（北区王子）でビル診療を行っております。少しでも地域医療に役立ちたいと思って、発熱外来～高血圧・糖尿病・喘息・腹部の疾患まで、日々地味な診療を行っております。しかし、既存の治療薬での高度な心不全の治療には限界があり、この分野の治療法のさらなる発展が必要と感じます。

 

今回の提案者、信州大学の心筋の再生医療を率いる柴祐司教授は、私の故郷の信州伊那市にて、小学～高校まで同級・同窓生です。小学時代はよく休み時間に将棋を指しては、我々は何度も負かされていました。冬はスケートで銀盤を高速のエッジングで周囲を圧倒し、中学時代は野球部で剛速球をなげるエース。高校時代は一緒にラグビー部に属し、泥だらけになりながらも楕円球を追いかける日々。考えてみれば、知性と体力・気力ともに、幼少時より変わらず逞しく、今この再生医療分野を、世界レベルで牽引しているのも頷けます。そんな柴君から先日久しぶりにお電話をいただき、再生医療を前に進めるために資金的に多くの協力が必要で、クラウドファンディングを立ち上げたい、と聞きました。私も陰ながら応援したいと思いました。

 

心不全治療での、この新たな再生医療による治療法が実臨床に応用できる日が来るのを、心から願っております。多くの患者さんにとって福音となるはずです。そのために、確かに霊長類動物実験というPhaseが必要不可欠なステップとなります。そのため、是非、この挑戦に、多くの皆様の御理解・御協力をお願いできれば幸いです。何卒宜しくお願い致します。  

 

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鈴木　篤 先生

東京医科歯科大学循環器内科所属
JCHO東京山手メディカルセンター　循環器内科　副部長

 

柴祐司先生と大学時代を一緒に過ごした同級生の鈴木と申します。あだ名は『ペロ』でした(笑)。学生の頃心電図が苦手だった自分も今ではまさかの循環器内科医になり、ご縁があって数年前から循環器系の学会で柴祐司先生と度々お会いするようになりました。

 

久々に会っても柴先生は相変わらず明るくお茶目な先生ですが、会話をするたびに再生医療への熱い想いが伝わってきて、なんて立派な先生になったんだとびっくりしたのを覚えています。学生時代は授業そっちのけで(?)野球部にのめり込んでいた柴先生が、今度は心筋の再生医療の分野にのめり込んでここまで活躍されるとは、同級生誰一人として想像もつかなかったことでしょう(笑)。

 

自分は都内の病院で主に不整脈に対するカテーテル治療を行っていますが、不整脈の分野においても重症心不全症例では治療に限界を感じることが度々あります。そんな中、心筋の再生医療は我々循環器医にとって、そして重症心不全と戦っている患者さんにとっての非常に大きな希望です。大学時代をともに過ごした同級生がこの分野で必死に頑張っているとなれば、我々も興奮し、このプロジェクトを応援せずにはいられません。心筋の再生に伴う免疫応答など、クリアするべき課題が多いとのことですが、柴先生を中心とした信州大学発の一大プロジェクトが、近い将来に大きく実を結ぶことを心から願います。この心筋再生医療プロジェクトに携わっておられる皆様、ぜひこのプロジェクトを成功させて、多くの心不全患者さんを救ってください。東京のど真ん中から応援しています。 

 

 

 

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・本研究計画は、信州大学動物実験委員会および株式会社イナリサーチ動物実験審査委員会の承認を受けております。

 

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本プロジェクトへの寄付後、信州大学より領収書をお送りいたします。
確定申告書に添付し所轄税務署へご提出いただくことで税制上の優遇措置が受けられます。
詳細は信州大学のホームページをご覧ください。

なお、領収書の日付は寄付申込日ではなく、READYFORから信州大学への入金月（2024年3月中）となりますのでご了承ください。発送は2024年4月を予定しております。