一人ひとりに合った最適な心房細動治療を目指して

 

 

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ページをご覧いただきありがとうございます。佐賀大学循環器内科・先進不整脈治療学講座の山口尊則です。私たちは、心臓（脈）が速く打つ、ゆっくり打つ、または不規則に打つ状態である「不整脈」という心臓病に対する治療と研究を行っています。

 

不整脈の中でも脳梗塞・心不全の原因となる「心房細動」という不整脈の原因解明とそれに対する最適な治療法の確立はまだ不十分です。心房細動は数多くの遺伝的素因によってその性格（個性）が決まると予想されますが、心房細動の遺伝情報に関する研究はまだ十分に進んでいないのが現状です。

 

そこで、佐賀大学循環器内科に事務局を置く「FUTURE-AF研究」が進行中です。この研究は5,000人という世界的にも最大規模の患者さんにご参加いただき、個々の患者さんの遺伝情報と心房細動治療の予後の関係を観察する研究です。そして将来的には（in the FUTURE）、心房細動を患う全ての患者さんに、一人ひとりに合った最適な「あなただけの」心房細動治療（＝遺伝情報に基づく個別化医療）を提供することを最終目標としています。

 

 

この研究には遺伝情報の解析費用など大きな研究資金が必要ですが、公的な研究費だけでは十分に費用を賄えず、クラウドファンディングの挑戦を決めました。

 

私たちの医師・研究者人生と世界中の心房細動患者さんの未来をかけた本プロジェクトにぜひご支援をよろしくお願いします！

 

佐賀大学医学部循環器内科　不整脈グループ(先進不整脈治療学講座)ホームページ

 

 

 

 

この「心房細動」の怖いところは、脳梗塞・心不全など命に関わる病気の原因となるところです。心房が細かく震え、心房の中で血液の流れがよどむことにより、「血液の固まり（血栓）」ができ、それが血流に乗って全身に運ばれ、脳の血管を詰まらせると脳梗塞に至ります。脳梗塞になれば、手足の麻痺や寝たきりになってしまうこともあります。

 

 

また、心房細動中は心房が有効に収縮しないため、心房から心室へ十分に血液が送れなくなったり、心房細動に伴う早い脈拍が続くことで心室のポンプ機能が低下したりすることにより、心不全に至ることもしばしばあります。心不全を発症すると息切れやむくみなどの症状が重篤となり、入院治療や追加の薬物治療が必要になります。

 

「心房細動」を発症すると、動悸や胸が苦しい、息切れがしやすい、疲れやすいなどの自覚症状が出ます。また「年をとったから」と思われている方の中に、その原因が心房細動であることもよくあります。一方、全く無症状の方もおり、脳梗塞や心不全を発症してから心房細動と診断されることもあります。

 

日本で心房細動を患う患者さんは2005年の時点で70万人以上、2050年には100万人を超え、総人口の約1%を占めると予測されています^*1が、心房細動の持続時間が短い方や無症状の方は心房細動の正確な診断が難しいことも多く、実際の患者数はこの予測の2倍以上いるのではないかと私たちは考えています。

 

 

 

心房細動を発症した場合、脳梗塞や心不全になる前に心房細動の治療を行うことが重要です。

 

 

日本では、2019年には年間6万件の心房細動に対するカテーテルアブレーションが行われました^*2。

 

 

この治療を受けた患者さんのおよそ80-90%は心房細動が消失し、正常の脈が維持できます。しかしながら、10-20%の患者さんは、アブレーション後も心房細動が再発してしまいます。またアブレーション後の再発に対して、補助的な薬物療法が有効な方もいますが、その効果が低い方もいます。また長年の経過で、術後に消失していた心房細動が再び出現することもあります。

 

同じ心房細動でありながら、薬による治療やカテーテルアブレーション後の経過が異なることは、この治療に携わる我々医師や研究者にとって全力で解決すべき大きな課題です。

 

 

 

 

カテーテルアブレーション手術を受けた方のうち、10-20%の患者さんに心房細動が再発してしまう理由は、①カテーテルアブレーション時に見つけることができなかった起源から心房細動が出現すること、②心房筋が変性することで心房細動の起源が次々と出現すること、③心房筋の変性により心房細動が容易に持続してしまうことです。

 

①の原因であれば、複数回のアブレーション治療によって心房細動を消失させるチャンスは高くなりますが、②③のように心房筋の変性がいったん進行すると現行の薬物療法やアブレーション治療では、心房細動を長期的に消失させることは難しくなります^*3-7。

 

さまざまな生活習慣病や加齢の影響、その他明らかになっていない原因により、心房筋の変性が出現します。決して悪性ではないのですが、いわゆる「がん」のように心房筋の変性は少しずつ進行していきます。

 

この心房筋の変性は「線維化」というプロセスが主体と考えられてきました^3-7。線維化とは「細胞と細胞の間に結合組織と呼ばれる部分が異常に増殖し、その結果臓器が障害される」ことです。

 

心筋の変性を診断するには、心筋を1~2ミリほど採取して顕微鏡で確認する方法がとられます。これを「心筋生検による組織学的評価」といい、従来は心臓の壁の厚い心室筋のみが心筋生検の対象でした。

 

一方で、心房の壁の厚さは5ミリ前後で非常に薄く、そこから1~2ミリの心筋を採取してしまうと、場合によっては心房壁に穴を開けてしまう危険があるため、心房筋から心筋生検を行うことは困難と考えられてきました。このため、実際には心房筋変性の研究は進んでいませんでした。

 

 

 

私たちは心房細動治療の発展には、心房筋の変性を直接診断することが必要であると考えてきました。そこで私たちは、2020年に心房細動患者さんにおける安全な心房筋生検の方法を開発しました。それが、心房内からカテーテル型の超音波装置を用いて、心房の中央部分から心房筋を安全に採取する方法です。

 

この研究結果は2022年3月に『Journal of the American Heart Association誌』にオンラインで掲載されています^*8。これまで研究にご協力いただいた300例以上の患者さんから心房生検を行いましたが、検査は短時間で終了し、安全性も全く問題ないことがわかっています^*9。

この手法による心房筋生検により、ようやく心房筋変性の顕微鏡による組織学的な評価が可能になりました。また驚くことに、心房筋の変性は線維化だけでなく、その他さまざまなタイプの変性があることが判明しました。

 

さらに、生活習慣病のない比較的若い患者さんでも心房筋の変性が進んでいることもあれば、多数の生活習慣病があったり、ご高齢であっても心房筋の変性が少ない患者さんもいることがわかりました。

 

 

この心房生検の結果に基づき、「どのような変性がどの程度あればアブレーション後に心房細動が再発してしまうのか」を調査するために、現在、佐賀大学および大分大学にて350人規模の観察研究が進行しており、3年後には研究結果が判明する予定です(HEAL-AF, HEAL-AF 2 study)^*10。

 

研究を進めるうちに、生活習慣病や加齢だけでなく、やはり遺伝的要因（遺伝的多型）が心房の変性や心房細動の発症・再発に大きな影響を与えているだろうという仮説が生まれました。

 

私たちの遺伝情報はDNAによって担われています。DNAの塩基配列の99.9%は万人に共通ですが、残りの0.1%は個人によって異なります（遺伝的多型）。そしてこの違い＝遺伝的多型は両親から受け継いでいます。またこの違いこそが、個人が有する遺伝的な個性＝性格＝体質になります。例として、血液型、お酒の強さ、太りやすさもこの違いによって説明されます。

 

遺伝的多型は少なくとも100人中1人以上の人が持っている遺伝情報の違いのことで、1つの遺伝的多型だけで直接病気が引き起こされるほど強い影響力があるものではありません。しかし、この違いが積み重なることによって、そして食事や生活習慣などの環境も重なることで、心房細動を含むさまざまな病気を発症しやすくなることがわかってきました。

 

 

 

 

そこで私たちは2021年9月から、心房細動アブレーションを行う5,000人の患者さん群において、極少量の血液をいただき、そこから得られた遺伝情報と治療後の経過がどのように関連するかを調べる「FUTURE-AF研究」を開始しました^*11。

 

この研究は日本各地の病院、理化学研究所、東京大学循環器内科と共同で研究を行っています（共同研究施設一覧参照）。

 

 

この研究が進むことで、将来的には血液検査によって得られた遺伝情報をもとに、個人個人の心房細動の性格に合った、オーダーメイドの心房細動治療（＝個別化医療）が提供できると考えています。

 

例えばある遺伝素因を持った患者さんには、通常のアブレーション治療（肺静脈隔離術）だけでなく、その方に合った追加のアブレーション方法を選択することができるでしょう。またアブレーション手術の合併症が生じやすい患者さんを事前に予想することで、合併症を避けるための治療方針を選択することも可能になるでしょう。また術後の再発リスクや脳梗塞・心不全の発症リスクが高いと予想される患者さんには、術後の薬物療法や生活習慣の管理を強化することで、これらのリスクを最小化することも可能になるでしょう。薬物治療による副作用のリスクに応じて個々の患者さんに最適な薬物が選択することも可能になるでしょう。

 

このようにして、一人ひとりの患者さんに合った最適な治療法を提供することで、心房細動治療の成功率を高め、脳梗塞・心不全を予防し、同時に合併症や副作用などのデメリットを最小化できると期待しています。またこのような個別化医療は医療費の削減にもつながることも期待できます。

 

 

この心房細動という複雑な不整脈に対して、患者さん一人ひとりの心房細動の性格を見抜くことで、それぞれの患者さんに最適な治療法を提供し、治療全体の成功率を高めたい。我々はそのような強い思いで研究を続けています。

 

しかしながら、本研究は公的な研究費だけでは十分にその研究費用を賄えません。そこでクラウドファンディングの挑戦を決めました。

 

個別化医療の実現が、私たちが医師・研究者人生をかけて到達するべき最終目標の1つだと思っています。世界中の心房細動患者さんの未来のために、ぜひこの研究へのご支援をどうぞよろしくお願い致します！

 

 

 

 

今回の遺伝的素因（DNA）の解析には、その解析技術が発展した現在においても、多額の費用を必要とします。現在予定している遺伝情報の解析費用は、1例につき約1万円が必要です。

 

このため、5,000例の遺伝情報の解析だけでも約5,000万の解析費用が必要になります。その他、解析を行うための研究試薬やスタッフの人件費等の経費も必要となるため、総額1億円の研究費が必要です。もちろん、公的な研究補助金を獲得しながら研究を進めますが、どうしても不十分なため、クラウドファンディングによる寄付をお願いしたいと思います。

 

このクラウドファンディングではまずは1000人の遺伝子解析費用である1,000万円を目標に寄付を募らせていただきます。1,000万円以上のご寄付をいただいた場合、第二、第三ゴールを設定させていただき、解析対象者を増やしていきたいと思います。

 

 

兒玉 浩明 

佐賀大学 学長

日頃より、佐賀大学及び佐賀大学医学部附属病院に対しまして多大なるご支援を賜り、誠にありがとうございます。厚く御礼申し上げます。
佐賀大学医学部附属病院は、「患者・医療人に選ばれる病院を目指して」という理念の下、「地域医療への貢献」、「良き医療人の養成」及び「高度医療技術の開発研究」という３つの目標を掲げ、職員一丸となって診療に従事しています。
さて、さまざまな病気の治療は将来的に一人ひとりの遺伝情報に基づく個別化医療（ゲノム医療）になっていくでしょう。脳梗塞・心不全の原因となる「心房細動」も、数多くの遺伝的素因によってその性格が決まると予想され、ゲノム医療の発展が期待されています。
しかし、心房細動の遺伝情報に関する研究はまだまだ十分に進んでいないのが現状です。そのような中、佐賀大学医学部の山口先生率いるFUTURE-AF研究は、心房細動の個別化医療を進める上で重要な位置付けになると期待しています。佐賀大学としても全面的に、この研究を応援しています。ぜひ、皆様からのご寄付を賜りますようお願い申し上げます。

 

 

野出　孝一

佐賀大学医学部内科主任教授

心房細動の患者数は世界的にも本邦でも年々増加しており、命に係わる脳梗塞や心不全の大きな原因の一つとなっています。超高齢化社会を迎える日本人の健康寿命を伸ばすためにも心房細動の適切な予防や治療法の開発が重要です。心房細動の個別医療に関する本研究は革新的であり、多くの皆様の御支援をお願いしたく存じます。

 

伊藤　薫

理化学研究所生命医科学研究センター　循環器ゲノミクス・インフォマティクス研究チーム　チームリーダー 

疾患の発症には遺伝要因が関与し、それは一生暴露される危険因子です。心房細動でも疾患発症に強く関与する遺伝要因が明らかにされつつありますが、それを臨床応用するところまでは至っておりません。山口先生の主導するFUTURE-AF研究は、そのような遺伝情報を臨床実装するための大きな一歩となるものです。研究が成功し遺伝情報が臨床で有効に活用できるようになれば、脳卒中や心不全など心房細動の重症合併症の予測、予防も夢ではなくなると期待しております。何卒、皆さまの温かいご支援・ご協力を心よりお願い申し上げます。

 

三根　大悟

医療法人新恵会 みね内科循環器科クリニック 理事長

当院にも日々たくさんの心房細動の患者さんが通院されています。
そして、患者さんやスタッフとともに脳梗塞予防や心不全予防などの諸問題に向き合っています。

一人一人の心房細動に合ったオーダーメイドの治療が可能となれば、患者さんたちの健康寿命の延伸がもたらされることでしょう。
山口先生の主導するFUTURE-AF研究に未来の不整脈診療を感じています。
是非とも応援させてください。
また、皆さまにもクラウドファンディングを応援してくださるよう、心から願っています。

 

 

 

 

*1: Inoue H, et al. International Journal of Cardiology 2009:137;102–107

*2: Kusano K, et al. J Arrhythm. 2021;37:1443-1447. 

*3: Yamauchi T et al. Europace. 2014;16:511-20.

*4: Marrouche NF et al. JAMA. 2014;311:498-506.

*5: Yamaguchi T, et al. J Cardiovasc Electrophysiol. 2016;27:1055-63. 

*6: Yamaguchi T, et al. J Cardiol. 2018;72:427-433.

*7: Takahashi Y, Yamaguchi T, et al. Circ J. 2020;84:1254-1260.

*8: Yamaguchi T, et al. J Am Heart Assoc. 2022;11:e024521. 

*9: Otsubo T, Yamaguchi T, et al. 論文投稿中および2021年日本循環器学会学術集会発表

*10: UMIN臨床試験登録システム UMIN000040781及びUMIN000044943

*11: UMIN臨床試験登録システム UMIN000046658  

 

 

　　　　

嬉野医療センター　循環器内科

大分大学医学部　循環器内科・臨床検査診断学講座

京都大学医学部附属病院　循環器内科

県立広島病院　循環器内科　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

済生会二日市病院　循環器内科

佐賀県医療センター好生館　循環器内科

札幌ハートセンター札幌心臓血管クリニック　循環器内科　　　　　　　　　　　　　　　　

東京大学医学部附属病院　循環器内科

三菱京都病院　心臓内科　　　　　　　　

理化学研究所　生命医科学研究センター　　　　　　

 

　　　　　　　

 

・佐賀大学医学部附属病院臨床研究倫理審査委員会で承認済み

・結果が出るまでに時間がかかることが想定されます。また、必ずしも想定した結果が得られるとは限りません。

・解析及び分析結果が、実証試験と大きく乖離した場合には、途中で試験内容をを大きく変更 / 中止する可能性があります。

・今回のプロジェクトが成立しなかった場合、公的資金を獲得しながら研究を続ける予定ではございますが、研究規模を縮小する必要などがでてきます。

 

 

 

佐賀大学へのご寄附に対しては、本学が発行した「寄附金領収書」を添えて確定申告を行うことで、税制上の優遇措置が受けられます。※日本の納税者のみ対象となり、海外の方は優遇を受けることはできません。

 

＜個人の皆様＞
■ 所得税
寄附金額（総所得金額等の40％を上限とする）から、2,000円を差し引いた額が総所得から控除（所得控除）されます。　
寄附金額－2,000円＝所得控除額

 

■ 住民税
佐賀県内にお住まいの方は、寄附金額（総所得金額等の30％を上限とする）から、2,000円を差し引いた額に対して、4～10％（道府県が指定した寄附金は道府県民税4％、市町村が指定した寄附金は市町村民税6％：道府県と市町村双方が指定した寄附金の場合は10％）を乗じた額が控除（住民税控除）されます。※お住まいの市町村で本学への寄附金を条例で指定しているか否かは、お住まいの市町村の税務担当課へお問い合わせください。
（寄附金額－2,000円）×4～10％＝住民税控除額

 

＜法人様＞
寄附金の全額を損金算入することができます。

 

 

・受領証明書のお名前は、ギフト送付先にご登録いただいたお名前となります。ご寄附後にアカウント情報を変更した場合でも、ご寄附時に入力したお届け先の宛名と住所は変更されません（個別にご連絡いただかない限り、原則としてご寄附時に入力いただいた宛名と住所に寄附金領収書をお送りさせていただくことになります）のでご注意ください。

 

・ 本プロジェクトのギフトのうち、【お名前掲載】に関するギフトの条件詳細については、リンク先（https://readyfor.jp/terms_of_service#appendix）の「リターンに関するご留意事項」をご確認ください。

 

・寄附金領収書のお名前は、ギフト送付先にご登録いただいたお名前となります確定申告の際は、ご本名と現住所（住民票に記載のご住所）、法人様の場合は登記簿上の名称とご住所での領収書が必要となりますので、ご注意ください。