腎臓病の遺伝子解析から、病気と遺伝子のかかわりを探り続けるために

 

 

 

皆さまはじめまして。東京医科歯科大学腎臓内科の森崇寧（もりたかやす）、蘇原映誠（そはらえいせい）と申します。 

 

私たちは腎臓病に限らず「広く全身を診る」という視点に立ち、患者さんと共に仕事やライフスタイルに合わせた最適な治療プランを考えていくことができる「腎臓内科医」という仕事に大きな魅力を感じています。

 

ただし、慢性腎臓病（CKD）の治療法は限られているのが現状です。この理由のひとつに、いまだにCKDの原因がはっきりしない患者さんが数多くいることが挙げられます。「病気が見えなければ、治療戦略を打ち出すことも難しい」という状況に立ち向かうために、この研究はスタートしました。

 

人工透析予備群である、慢性腎臓病（CKD）の患者さんは約8人に1人。
その予防医学的対策は「喫緊の課題」であると言えます。

 

腎臓という臓器は「尿」をつくることで、体の中にたまった老廃物（尿毒素）や余分な水分を体の外に排出するという大事な役割を担っています。

 

その腎臓の働きが低下してしまった状態が「慢性腎臓病（CKD）」です。

 

 

「人工透析」という言葉を一度は聞かれたことがあるかと思います。これはCKDの状態が悪化し、腎臓がほぼ自力で働くなってしまった時に、機械が腎臓の肩代わりをして老廃物や水分を体外へ出す治療法です。

 

わが国では計1,330万人・約8人に1人にのぼるCKDは「透析予備群」とも呼ばれています。そして、透析患者さんの数は34万人・透析関連医療費は1兆6千億円程度を要しており、国の財政を圧迫しています。

（出典：岡田浩一, CKD診療ガイド・ガイドライン改訂委員会, 日本腎臓学会ら.「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン 2018」 日本腎臓学会誌, 60: 1037-1193, 2018; 厚生労働省保険局国民健康保険課「糖尿病性腎症重症化予防の取組について」2017年10月19日 資料2より）

 

 

つまり、「透析が必要になる前の段階で、確実にCKDを発見し、適切な治療と予防措置をとっていくこと」が、最大かつ喫緊の課題であると言えます。 

 

 

 

今までは、CKDでは特に高血圧、糖尿病、肥満などの生活習慣病がきっかけとなって発症するものが多いと考えられてきました。ただ、同時に13%以上の透析患者の原因は不明のままでもあり（出典：一般社団法人日本透析医学会「わが国の慢性透析療法の現況」2020年12月31日現在）、さらなる研究が必要不可欠です。

 

 

これまで「特別な検査」だった遺伝子検査が、より身近なものになりました。

 

近年、「次世代シークエンサー（NGS）」という大量の遺伝子情報を高速で解析できる技術が開発され、ヒトの病気に関する遺伝子情報が次々と解明されつつあります。腎臓病領域もこの例外ではなく、NGSの絶大な威力によって新しい事実が明らかとなってきました。

 

 

遺伝子変異が原因となる腎臓病（遺伝性腎疾患）は、これまで一部のごく限られた患者さんだけにしか当てはまらないと考えられていました。その理由の一つに「遺伝子検査が圧倒的に不足していたこと」が挙げられます。

 

腎臓病遺伝子検査はこれまで解析技術の生産性（コストやスピード）の問題があったため、あくまで「特別な検査」であり、例えば生まれながらにして重度の腎臓病に至ってしまうような患者さん、多発性嚢胞（のうほう）腎（腎臓全体が嚢胞（水風船のような構造物）に置き換わり正常な腎臓の部分が縮小してしまうような症状）の患者さんなど、限られた患者さんにしか行えなかったという事情があります。

 

つまり一般的なCKDの患者さんにとって遺伝子検査はほぼ縁がありませんでした。このため、そもそも一般的なCKDの遺伝子背景に関する情報は、ほとんど無かったのです。しかしNGSの開発によって、意外な事実が明らかとなってきました。

 

 

 

多くの腎臓病には、実は「遺伝子」が関わっていることが明らかになりつつあります。

 

一般的なCKD患者さんを対象とした網羅的遺伝子解析の結果、驚くべきことにCKDの約一割は何らかの遺伝子変異が原因であるとわかってきたのです（出典：Groopman EE, et al. N Engl J Med. 2019）。

 

さらにこの一割の内訳をみると、それは10種類に満たない限られた種類の遺伝子が原因であることもわかってきました（出典：Domingo-Gallego A, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022）。

 

これまで「臨床的には腎臓が悪くなるほど血圧も高くないし、糖尿病が悪いわけでもない」といった具合に、腎臓病の原因がしっかりと診断できなかった患者さんの一部には、明確に遺伝子原因が存在することがわかってきたのです。

 

 

遺伝子原因が判明すれば、それは確定診断につながります。遺伝子変異の型に応じた予後（今後腎臓病が進行するスピード）予測、どのような薬が効くのかという治療選択、ひいては新しい治療法の開発までの展望が見えてきました。 

 

 

 

 

様々な腎臓病の背景を明らかにしていくにあたって、維持費が課題になっています

 

私たちはNGS技術を腎臓病分野にいち早く取り入れ、これまで腎臓病の原因として報告された約200種類以上の遺伝子を同時にスクリーニング検査する「網羅的腎臓病診断パネル検査」を独自に開発し、2014年より運用しています。

（出典：Mori T, et al. Clin Exp Nephrol. 2017（SPEEDI-KID）; Fujimaru T, et al. Clin Genet. 2018（PKD panel））

 

 

これによってCKD患者さんの遺伝子情報を蓄積するとともに、ご希望される患者さんには遺伝子診断情報を主治医と共有し、臨床に生かしていただいております。

 

腎臓病パネル遺伝子検査には腎臓病学の発展に関して大きなポテンシャルを秘めていると私たちは信じています。しかしながらこの研究の基礎は、これまでに私たちが構築した技術手法を安定して運用することで、より多くの患者さんの解析を継続して行い、地道に遺伝子情報を蓄積していくことにあります。

 

しかし、「既存技術の安定運用」という側面から、科学研究費を代表とする研究資金獲得には直結しにくいという短所があります。

 

さらに多くの患者さんからデータを蓄積し続けるため、このたびクラウドファンディングへの挑戦を決意いたしました。

 

 

これまで遺伝性難病のごくわずかな、限られた患者さんの原因と考えられていた腎臓病遺伝子変異ですが、前述した通り、一般的なCKD患者さんの原因の一部となっていることが判明し始めたのはつい最近のことです。

 

この流れを受け、今後はさらに腎臓病遺伝子検査に対するニーズは急速に高まり、より多くの検査数が必要になると想定され、現在はまさにその起点にあると言えます。CKDにおいて遺伝子原因が重要であることが今後広く認知されていくことに期待したいと考えています。

 

私たち東京医科歯科大学腎臓内科では、NGSを用いた網羅的腎臓病遺伝子解析を受託しています（出典：藤丸 拓也ら. 【腎臓医が診る指定難病】指定難病と今後の展開　難病・希少疾患と遺伝学的検査. 腎と透析, 91: 45-49, 2021.）。この技術を生かして患者さんの正確な診断と治療の未来に貢献することが私たちの責務であると考え、新しいエビデンス（医学的証拠・根拠）を生み出すべく日々努力して参りたいと考えています。

 

ご賛同いただき、これからの腎臓病治療を私たちと一緒に作り上げてくださる皆さまから、是非ともご寄付をお願いできれば幸いです。 

 

 

 

次世代の検査を生かし、次世代の腎臓病治療へ

 

NGSが開発される以前は多くの時間と労力をかけて数個の遺伝子検査にとどまることが実際でしたが、私たちの「パネル遺伝子検査」では従来法と比べ圧倒的パフォーマンスで大量の遺伝子情報を同時に取得し、一度の検査で腎臓病の原因を診断することができるようになりました。

 

2014年からの運用開始後、おかげさまで総解析件数は1,200件を超えました。このような取り組みにご賛同頂き、実際に患者さんの遺伝子検査をご依頼頂いた共同研究施設は国内の大学病院や基幹病院を中心として現在100施設以上に及んでいます。また、この研究から生み出された医学的な知見を報告した原著論文は現状44本、医学系学会や研究会での研究発表は100件程度に至り、腎臓遺伝病学の進歩に微力ながら貢献をさせていただいております。

 

（研究成果についてより詳しく知りたい方は、本ページ最下部「さらに詳しく：パネル遺伝子検査から得られたいくつかの知見」もご覧ください。）

 

 

また、ご家族に透析をされている方がいる、幼少期から尿検査で異常を指摘されている、健康診断で腎臓に嚢胞があると言われた、などこれまではすぐに遺伝子検査に直結しなかったような患者さんについても、積極的に検査を行って正確な診断をつけていきたいと考えています。

 

実際には患者さんの主治医の先生方から遺伝性腎疾患が疑われる患者さんの遺伝子解析についてご相談を受け、家族歴、腎臓病関連の検査値や腎臓の組織学的検査（腎生検病理所見）をふまえ腎臓病パネル遺伝子検査を行います（専用のwebページを設置しています）。得られた遺伝情報からの確定診断はもちろん、そのような患者さんのデータを蓄積し、遺伝型情報と比較検討することで

 

・同じ（近い）遺伝型の患者さんの腎機能はどの程度のスピードで悪化するのか（予後予測）

・どのような薬を使うべきか、または使わないべきか（治療薬選定）

 

について新しい知見を見出していきたいと考えています。

 

 

現在、パネル遺伝子検査を行った結果確定診断に至る患者さんの割合は60%程度です。これは遺伝子解析技術の課題による部分もありますが、実際にまだ病気の原因として認知されていない新しい原因遺伝子が存在する可能性も十分にあります。

 

そこで私たちはパネル遺伝子検査で原因となる変異がみつからなかった患者さんに対し、国立遺伝学研究所や米国ワシントン大学の協力を得てさらに2万種類全ての遺伝子を解析することで、新しい原因の発見も目指しています。

 

 

 

 

森崇寧　：　遺伝子検査から得られるデータを駆使し、これからの腎臓病診療へ活かす

 

2005年に東京医科歯科大学医学部を卒業し、医師として初期・後期臨床研修を経たのち2010年より東京医科歯科大学腎臓内科大学院へ入学、佐々木成、内田信一教授にご指導いただきWNKキナーゼ・遺伝性高血圧研究を主とした基礎研究を通じて学位を取得しました。大学院在学中に国立遺伝学研究所へ出向し井ノ上逸朗教授ご指導のもと次世代シークエンサー（NGS）技術を習得、その後2015年より米国ワシントン大学遺伝医学部門Bamshad研究室へ留学、NGS解析要員として研鑽を積んだ後、世界に先駆けて腎臓病分野に網羅的腎臓病遺伝子パネルシステムを導入し、現在は多くの患者さんの遺伝子解析を積極的に行いつつ、腎臓病の遺伝学的精密診断からの予後予測や治療への還元を目指し活動しています。 

 

蘇原映誠　：　遺伝性腎疾患の研究をさらに発展させ、治療や予防に貢献する

 

1998年に東京医科歯科大学を卒業。腎臓内科医として経験を積んだ後、2002年に東京医科歯科大学腎臓内科大学院に入学、水電解質異常をきたす遺伝性疾患の研究を行いました。2006年からは米国ボストンのHarvard Medical Schoolの遺伝学教室、Brigham and Women’s Hospitalの腎臓部門で腎不全の原因となる遺伝性疾患である多発性嚢胞腎やネフロン癆の研究をしました。帰国後は遺伝性腎疾患や遺伝学の研究を進めると共に、それを切り口とした慢性腎臓病や高血圧の病態解明と新規治療法開発研究を進めております。また、森先生と共に、主に嚢胞性腎疾患に注目した網羅的腎臓病遺伝子パネルシステムも組み合わせ、多発性嚢胞腎やネフロン癆の基礎的、臨床的な研究を進めてきました。また、日本において遺伝性腎疾患が慢性腎臓病にどのくらい潜在しているかに注目した臨床研究も進めております。 

 

 

 

賴建光

獨協医科大学 腎臓・高血圧内科 教授

 

この度、腎臓内科領域における遺伝子診断のパイオニアである東京医科歯科大学の腎臓内科学教室が「網羅的腎臓病診断パネル検査」運用にあたってのクラウドファンディングに取り組むとのことで、その成功を心から祈っております。

 

私も自分の患者さんの遺伝子解析もこれまでもお願いしており、確定診断から治療につなげることができました。また、慢性腎臓病（CKD）の原因として、これまで想像していた以上に遺伝子素因が深く関わっていることに驚いています。

 

腎臓内科医が自らの手で次世代シーケンサーを操り、プログラミングを行い、データ解析までこなすというスタイルは国内で他に類をみないかもしれません。臨床に携わる医師が自らの手で解析をするからこそ、気付きにつながり、多くの知見が得られるのだと思います。彼らの地道な努力と発見が、腎臓病診療における次の一手をもたらしてくれるものと期待しています。

 

 

 

・本クラウドファンディングによりいただくご寄付で進む研究については、東京医科歯科大学臨床研究審査委員会の承認を受けております。

 

・本研究において、必ずしも想定した結果が得られるとは限りません。

 

・本プロジェクトへのご寄付は、臨床研究参加などへの優遇を行うものではございません。本クラウドファンディングと研究への参加は関係ありませんので、予めご了承ください。

 

・寄附金領収書のお名前は、ギフトお届け先にご登録いただいたお名前となります。ご寄付後にアカウント情報を変更した場合でも、ご寄付時に入力したお届け先の宛名と住所は変更されません（個別にご連絡いただかない限り、原則としてご寄付時に入力いただいた宛名と住所に寄附金領収書をお送りさせていただきます）のでご注意ください。

 

・ 本プロジェクトのギフトのうち、【お名前掲載】に関するギフトの条件詳細については、リンク先（https://readyfor.jp/terms_of_service#appendix）の「支援契約」の中にある「●命名権、メッセージの掲載その他これに類するリターン」をご確認ください。

 

・日本国外からのご寄付につきましては、寄付金控除の対象外です。寄附金領収書は発行はできませんのでご注意ください。

 

 

 

東京医科歯科大学に対するご寄付については、確定申告していただくと税制上の優遇措置を受けることができます。寄附金領収書の発行日はREADYFORから大学に着金がある2023年5月を想定しており、寄付者のみなさまには2023年7月中に発送いたします。

 

●個人の皆様
2千円を超える部分については、その超えた金額が当該年の所得から控除されます。
ただし、寄付金の額が総所得金額の40％を超える場合は、40％を限度とします。
詳細情報は以下の文部科学省のホームページをご覧ください。
寄付金関係の税制について（文部科学省ホームページ）https://www.mext.go.jp/a_menu/kaikei/zeisei/06051001.htm

●法人様
寄付金の全額が損金算入できます。

 

 

 

 

 

 

 

この他、論文作成中ですが、原因がわかっていなかった嚢胞腎の患者さんでの新しい原因遺伝子発見、小学校検診で血尿が指摘された患者さんの遺伝学的意義の究明など、興味深い知見が得られてきています。