難治性の炎症性腸疾患　たび重なる外科手術の回避を目指して！

 

難病であるIBDに対して、新しい治療法を見いだしたい！

 

はじめまして、札幌医科大学医学部解剖学第二講座の永石歓和です。

 

本研究に取り組むきっかけは約25年前、私が消化器内科医として臨床に携わり始めたころ、自分と同年代かあるいはもっと若い世代の、クローン病の患者さんとの出会いにさかのぼります。

 

厳しい食事制限や経腸栄養剤による栄養摂取を余儀なくされ、日常生活に様々な制約を抱えながらも学業や仕事に立ち向かっていました。当時はまだ現在のような生物学的製剤による治療も確立されておらず、難治性の瘻孔や痔瘻には外科的手術が一般的で、既に何度かの手術を経験していました。少しおなかの調子が良くなってフライドチキンを一つ食べたら、腸閉塞になって緊急入院。肛門病変も落ち着かず、痔瘻の排膿用のチューブを複数入れて、座るのも辛い状況でした。

 

原因や病態も定かでなく、治療法も栄養療法かステロイド剤、5-ASA製剤による薬物療法が中心であった炎症性腸疾患について、「何とか外科的に切除しなくても病変をコントロールできる、新しい治療法を見いだしたい」と思い、この研究の世界に入りました。

 

　

クローン病の原因は完全には解明されていませんが、遺伝的要因、免疫系の異常、食事や腸内細菌等の環境的要因が組み合わさって発症すると考えられています。再燃と寛解を繰り返し、経過中に強い炎症により高度な狭窄や瘻孔、膿瘍、痔瘻などの腸管合併症が起こります。

 

 

治療として、まず栄養療法や5-ASA製剤、生物学的製剤等による内科的治療がおこなれますが、改善しない場合は、高頻度で腸管切除等の外科的手術の適応となります。術後も吻合部を中心に高率に再燃傾向を示し、再手術率は10年で約50%と高いことが知られています。

 

結果的に進行性に消化管機能が低下し、短腸症候群による栄養障害や慢性の下痢となる患者さんも多く、十分な治療法が確立しているとは言えない状況です。

 

 

瘻孔病変の一つである肛門周囲の痔瘻は、全体の半数以上の患者さんに合併するといわれています。痔瘻から膿を外に出すためのゴムチューブを肛門周囲に長期間留置したり、これを何度も交換したりする外科的な処置は、時に全身麻酔で行われます。

 

日常生活における疼痛や違和感のほか、病状によっては人工肛門造設に至ることもあり、患者さんのQOLの低下を招いているのも事実です。炎症の増悪と改善が長期に反復する結果、悪性度の高い癌を合併する場合があることも大きな課題です。

 

 

間葉系幹細胞（MSC）を治療薬の選択肢とするための基礎研究へ

 

 

我々はこのMSCを、クローン病を含むIBDの治療に応用するための研究を進めています。

 

MSCの強力な免疫調節能と組織修復能は、消化管の炎症細胞の過剰な活性化を抑制し炎症反応を緩和するほか、びらんや潰瘍の部分で障害されている腸管上皮の修復を促進する作用が想定され、多彩な効力を発揮すると考えられますので、その検証へと進みます。

 

 

本研究では下記のような検証を行って、臨床応用できる細胞治療薬をどのようにつくって投与すればMSCによる高い治療効果を得られるか、を明らかにしていきます。

 

　

 

【研究内容①】３次元培養法の最適化

 

MSCを用いた細胞療法を行うために必要な量の細胞を確保するには、骨髄や脂肪、臍帯などの組織から単離した細胞を体外で増やす必要があります。この際に、平らな培養皿に細胞を接着させて培養する２次元的な培養が一般的ですが、近年様々な装置やバイオマテリアルを用いて３次元的に培養した方が細胞の機能が向上することが分かってきました。

 

具体的には、細胞の代謝がコントロールされて長く機能するようになったり、炎症を抑える物質や血管の再生を促すような物質、組織修復を促すような物質をより多く産生するようになったりします。３次元培養する方法としては、細胞の培養面を丸く加工し細胞をまとまりやすくしたマイクロプレート培養法や、水滴のようにぶら下がる培養液の中で培養するハンギングドロップ法、遠心力や細胞浮遊液の回転等の力学的介入により細胞の凝集を促進する方法、小さな球状や細いチューブ状のキャリアを用いた方法など様々な方法が知られています。

 

本研究では、これらを駆使して消化管の難治性炎症性病変の治療における最適な培養方法を探ります。

 

 

---

【研究内容②】細胞治療薬の薬理効果と安全性の検証　

 

ヒトの腸管病変を模したげっ歯類の動物モデルを用いて、研究内容①で作製した細胞治療薬が病変に対してどのように作用するのか、薬理効果を検証します。各種の急性腸炎モデル、および慢性腸炎モデルを組み合わせて行います。細胞の投与量や投与方法の検討のほか、細胞がどのくらい広がるのか、下痢や体重減少がどの程度改善できるのか、傷ついた腸管組織がどのように治っていくのか、などを観察し評価します。

 

また、様々なバイオマテリアルを用いて作製した細胞治療薬を体に投与したときに、有害な副作用が起こらないかどうか、安全性についても検証します。これらの薬理効果や安全性は、細胞の選び方や培養の仕方、作り方によって違いが生じる可能性があることから、十分な検討が必要になります。

 

 

---

【研究内容③】薬理効果のメカニズムの検証

 

細胞治療薬の投与によって、下痢や血便等の腸炎の症状や病理組織所見の改善が得られた場合に、何がどこにどのように効いたのか、その作用機序を探ります。3D-MSCそのものが周囲の細胞に及ぼす影響や、3D-MSCから分泌された生理活性物質による影響を調べる研究を行います。

 

具体的には、サイトカインで障害した腸上皮細胞と細胞治療薬やこれに由来する物質を培養皿の中で一緒に培養した際に、細胞由来成分の効果で腸上皮障害が予防されたり改善したりするかどうかを調べます。また、腸炎の誘導や増悪に関連していると言われるマクロファージやT細胞に代表される炎症関連細胞の活性化（いわゆる過燃焼）が、細胞治療薬や培養上清に含まれる因子によって抑えられるのかを調べます。

 

さらに、これらの作用において特に重要な生理活性物質がいくつか見つかれば、これらを評価因子として細胞治療薬の有効性を予測したり、細胞を作りこむ際の指標にしたりすることが可能となります。

 

 

 

本クラウドファンディングの詳細と、将来への展望

 

クラウドファンディングを通しての目標は、研究に欠かせない資金獲得のみでなく、この病気に悩む患者さんやご家族、また診療に従事する医療関係者などとコミュニケーションを取る機会が増えることで、研究の目的や重要性を広く伝えることができ、患者団体や疾患に関心を持つ方々と双方向のサポートや情報共有の機会を得ることです。

 

またクラウドファンディングは、プロジェクトを広範囲に認知することが可能で、炎症性腸疾患（IBD）という共通の課題に対して共感をもつ方々とつながれる可能性があります。さらに、資金的にご協力いただける方々に対して研究の進捗状況や成果を定期的に報告していくことを通して、支持して下さる方々との信頼関係を構築したり、さらなる研究の発展に繋げることも目指しております。

 

 

MSCは抗炎症作用と組織修復作用の両方を併せ持つことから、瘻孔形成の要因となる強い炎症と深い潰瘍の修復効果が期待されます。潰瘍が改善したり瘻孔が閉鎖したりすれば、狭窄を伴う病変であっても外科的に腸管を切除することなく、内視鏡的に低侵襲の処置で腸管内腔を拡張させることが可能になります。　

 

したがって、本研究で成果があがれば、外科手術以外に治療手段がない症例に新たな低侵襲的な治療選択肢を提供することに繋がり、その意義は大きいと考えられます。

 

以下の図は、MSCの臨床応用が実現できた際の治療戦略の一つを図示したものです。

 

 

 

本研究へお寄せいただいた応援メッセージ

 

札幌医科大学医学部　消化器内科学講座　教授

仲瀬 裕志先生

 

潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患領域では、その病態に基づき様々な薬剤が開発されてきました。しかしながら、クローン病肛門病変に対する治療方法は未だ確立していません。今回、永石教授が取り組む間葉系幹細胞を用いた治療法の開発は画期的なものであり、必ずや肛門病変を有する患者さんのQOL向上に貢献することでしょう。

科学の進歩が、患者さんに希望を与える道を切り開いてきました。この新しい治療法の成功のために、私自身は研究面での応援をしていきたいと思います。そして、「One for all, All for one」の精神で、多くの方々からのお力添えを頂けますと幸いです。
 

---

 

札幌厚生病院　副院長・IBDセンター長　
本谷 聡先生

 

クローン病に対する内科治療は近年大きな進歩を遂げ、患者様のQOL（生活の質）向上に大きく寄与してきました。しかしながら、いまなお患者様を悩ませているのは難治性の痔瘻です。激烈な肛門痛や突発的な高熱は学業や仕事の妨げになることが多い一方、有効性の高い治療法が少ないのが現状です。

 

消化器内科医としての臨床経験も豊富な永石教授が目指す「低侵襲な局所治療法としての細胞療法」は、従来の免疫抑制作用や外科的侵襲を伴う治療法とは大きく異なり、再生医療を駆使した先進的かつ理想的な治療法であり、臨床応用される日を熱望しています。 

---

 

札幌いしやま病院 札幌いしやまクリニック　理事長
石山 元太郎先生

 

クローン病は年々増加している疾患であり、現在、全国に約5万人の患者さんがいます。その多くは10代、20代の若年者であり、人生において最も有意義であるべき時期に発症します。そして、クローン病患者の約7割に難治性の肛門病変が発症します。肛門病変として最も厄介なのは複雑痔瘻であり、現段階での治療法は肛門周囲に膿瘍が貯留しないようにゴム輪を長期間留置する対処療法のみであり、完治することはありません。この治療では、常時、ゴム輪の通った瘻孔から排膿があるため、ガーゼなどの装着が必須となります。これまで、多くの患者さんを診てきましたが、排液による臭いや疼痛、見た目の悪さなどに患者さんは長年、苦しめられています。また、痔瘻から発生する癌のリスクも報告されており、非常に予後不良です。

これに対し近年、ダルバドストロセルによる瘻孔を閉鎖する治療法が本邦でも保険収載され、少しずつ症例が増加しています。とても期待されている治療法ではありますが、瘻孔周囲に的確に薬液を注入するのが操作的に困難であるという欠点を有しています。このため、より的確に瘻孔（または瘻孔周囲）にダルバドストロセルを行き渡らせることが可能であれば、治療成績はより良いものとなる可能性が高いと考えられます。本研究により、新たな細胞や投与法による細胞治療の選択肢が広がり、少しでも多くの若者のQOLが改善することを強く願っています。

---

 

小樽市立病院　院長
有村 佳昭先生

 

私は、永石教授を応援します。永石先生は、長年にわたり、私と一緒に炎症性腸疾患と間葉系幹細胞（Mesenchymal stem cells，以下MSC）治療開発の基礎研究を継続してきました。彼女の真実を追求する粘り強さは、私のお墨付きです。

 

脊髄損傷への再生医療製品の販売承認としては世界初となる「ステミラック®注」に続く、次世代MSC治療の開発を目指しています。すなわち移植MSCの最適化をはかり、その生物機能や薬理作用を高めます。それにより、MSCおよびMSC治療のheterogeneityを克服し、確固たるエビデンスに基づく次世代MSC治療を開発してくれるものと確信しております。
 

 

 

税制上の優遇措置について

 

札幌医科大学へのご寄附については、税制上の優遇措置が受けられます。

 

寄附金受領証明書はREADYFOR株式会社を通じて寄附金が札幌医科大学に入金された日付で発行いたします。札幌医科大学への入金は募集終了の翌々月になりますので、税制上の優遇措置の対象となる年にご注意ください。

※日本の納税者のみ対象となり、海外の方は優遇を受けることはできません。
※寄附金受領証明書のお名前は、ギフトお届け先にご登録いただいたお名前となります。

 

■個人の場合
○所得税の優遇措置（所得税法第78条第2項第2号）
　寄附金額が年間2,000円を超える分について、所得控除を受けることができます。
　寄附金額 - 2,000円 = 所得控除額
（控除対象となる寄附金の上限額は、当該年分の総所得金額の40％を限度とします。）

○個人住民税（県民税・市町村税）の優遇措置
札幌医科大学を寄附金控除の対象法人として条例で指定している都道府県・市区町村にお住いの方は、翌年の個人住民税が軽減されます。都道府県・市町村により取扱いが異なりますので、お住まいの都道府県・市町村にお問合せください。

■法人の場合（法人税法第37条第3項第2号）
寄附金の全額を損金算入することができます。
詳細については、国税庁ホームページ等でご確認ください。

●寄附金受領証明書の発行について
ご寄附いただいた方には、後日「寄附金受領証明書」を送付します。

※寄附金受領証明書の宛先は、ギフトお届け先に登録いただいたご住所・お名前となります。確定申告の際は、氏名と現住所（住民票に記載のご住所）、法人様の場合は登記簿上の名称とご住所での領収証明書が必要となりますので、ご注意ください。

税制上の優遇措置についてのご質問、寄附をご希望される方で当サイトによる操作が困難な場合は、下記のお問い合わせ先までご連絡ください。

 

札幌医科大学事務局研究支援課(寄附金)
Email：kihukin[アットマーク]sapmed.ac.jp
*[アットマーク]を@に変えてご連絡ください。
TEL：011-611-2111（内線22280）
 

 

ご寄附に際しての留意事項

 

・ご寄附の前に、利用規約（https://legal.readyfor.jp/guidelines/terms_of_service_index/）を必ずご一読ください。

・ご寄附確定後の返金やキャンセルは、ご対応致しかねますので、何卒ご了承ください。

・ご寄附完了後のお届け先の変更はできません。お間違いのないようご注意ください。
・ご寄附完了時に「応援コメント」としていただいたメッセージは、本プロジェクトのPRのために利用させていただく場合がございます。あらかじめご承知おきください。
・本プロジェクトのギフトのうち、【お名前掲載】に関するギフトの条件詳細については、READYFOR利用規約の「命名権、メッセージの掲載その他これに類するリターン」の項目をご確認ください。
・ご寄附の累計金額に応じて、大学の取扱に則り、同年度内に10万円以上ご寄附をいただいたご希望者には感謝状の贈呈、累計で個人で30万円、法人で100万円をご寄附いただいた希望者には寄附者銘板へお名前を掲載させていただきます。
詳しくはこちら（https://web.sapmed.ac.jp/jp/section/contribution/honoring/index.html）をご覧ください。
・プロジェクトにおいて、想定したとおりの結果が得られない場合があります。
・プロジェクトがスケジュールどおりに進行できない場合があります。
・やむを得ない事情により、プロジェクト内容を途中で変更する、もしくはプロジェクトを開始せず中止又は途中で中止する場合があります。
・プロジェクトが完了してもなお余剰金が発生した場合、プロジェクトに関連する研究または事業に使用させていただきます。