耐性菌と戦う「抗菌薬」の開発｜ライソシンEの研究を、次のステップへ

 

 

 

 

カイコを使って見つけ出した「ライソシンE」が、新規抗生物質として有効かどうか確かめる研究を！

 

ページをご覧いただきましてありがとうございます。株式会社ゲノム創薬研究所顧問、帝京大学寄付講座「カイコ創薬学」特任教授、東京大学名誉教授の関水和久と申します。これまで九州大学及び東京大学の薬学部の微生物薬品化学教室で25年間教授を務めてきました。

 

「株式会社ゲノム創薬研究所」は、大学での研究成果を事業化することを目的に立ち上げられたベンチャー企業です。研究活動においては、大学における関水研究室と一体となった活動をしております。その中でも私は感染症治療薬、特に現代の人類の将来にとって大きな影を落としている多剤耐性菌感染症治療薬の研究開発に精力を注いできました。

 

ウイルスではなく細菌による感染などは、日本では公衆衛生が完備されていることから、一般の方はイメージしにくいかもしれません。しかし、世界の多くの国や、日本国内でも医療従事者や病院内では度々問題になり耐性菌（薬への耐性をもち薬が効かなくなった細菌）による死亡者数は世界で年間70万人^*1と報告されています。

 

そのような耐性菌に対し、現在は「バンコマイシン」という抗生物質が最後の砦として使われていますが、バンコマイシン耐性菌も現れていることが問題となっています。

 

私の研究のモチベーションは、いかに人類の役に立つかということです。この耐性菌へ打ち勝つために、15年以上前から研究を続け、私たちがカイコから見つけ出した「ライソシンE」が「バンコマイシン」に代わる新規抗生物質として有効かどうか確かめる研究を進めるべく、応援をどうぞよろしくお願いいたします。

 

 

耐性菌による死亡者数は、世界で年間70万人^*1。
いま対策しなければ、近い将来、がんによる死亡者数を上回るとも懸念されています。

 

細菌やウイルスが薬に対する「抵抗力」を持つと薬で細菌やウイルスの増殖を抑えられなくなることがあります。それと同じで、抗生物質を使い続けていると細菌の薬に対する抵抗力が高まり、薬が効かなくなることがあります。このように、薬への耐性を持った細菌のことを「薬剤耐性菌」といいます。

 

実は、耐性菌による死亡者数は世界で年間70万人と報告されており、もし、このまま耐性菌について何も対策を講じなければ、2050年には死亡者数が年間1000万人に達すると推定されています^*1 。これは、がんによる予測死亡者数、年間820万人を上回る数値です^*1。

 

耐性菌が問題となるのは、「日和見（ひよりみ）感染症」という病気です。この病気は、闘病中など免疫力が低下した患者さんがかかります。日和見感染症を引き起こす原因となる菌である「黄色ブドウ球菌」は、健康な人が感染しても重篤な病気を引き起こすことはありません。せいぜい傷口の膿（うみ）に菌が見出されたり、食中毒の原因となる程度です。

 

しかし高齢の方や手術後の方、闘病中の方など、特に、免疫力を薬で意図的に下げ、体内の免疫反応を抑えるために免疫抑制剤を投与された患者さんが日和見感染症になってしまった場合、多剤耐性菌が原因菌となっている場合が多く、治療が困難となる場合もあります。

 

 

薬剤耐性菌との戦いには、新たな抗菌薬（細菌を壊したり、増えるのを抑えたりする薬）の開発が欠かせません。しかし、1990年代後半から抗菌薬の承認数は減少しており^*2、近年はがんや生活習慣病などの研究開発にシフトするため抗菌薬の研究開発から撤退する企業も増えているのです^*2。

 

新薬の開発には莫大な費用がかかりますが、抗菌薬の投与期間は数日から数週間と短く、新たに開発された抗菌薬には「耐性菌」を産まないために使用上の制限をかける必要があり、製薬企業にとっても利益に結びつきにくいと判断され開発が進まないのです。そのため、市場の力だけに任せていれば、緊急性の高い抗菌薬の開発は間に合わないと、WHO（世界保健機関）は資金を提供する公的機関と研究開発投資を行う民間企業が連携して抗菌薬の研究開発を行うための政策が必要である、と各国政府に呼びかけ、開発が進みにくい状況に警鐘を鳴らしています。

 

薬剤耐性菌の広がりを受けて、新規抗菌薬の開発促進に向けた動きが各国政府でも始まっていますが、大学などでの基礎的な研究成果と実用的な開発を行う既存製薬会社との橋渡しの役割を担うのが、私たちベンチャー企業であり、成し遂げたいと思っています。

 

 

東京大学と協力して昆虫の「カイコ」を使い新たな抗生物質の探索をしたところ「ライソシンE」を発見！

 

先ほど述べたように、薬剤耐性菌との戦いには「新たな抗菌薬」が必要です。現在ある抗菌薬（＝抗生物質）で有名なのが「ペニシリン」です。ペニシリンは、黄色ブドウ球菌という病原菌による感染症に対する治療薬です。ところが、ペニシリンに耐性を示す菌が現れてから「セフェム」と呼ばれる薬が発見されるまで多くのヒトの命が奪われました。

 

さらに最近では、セフェムが効かない「メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）」と呼ばれる菌が現れ、現在は「バンコマイシン」という抗生物質が最後の砦として使われていますが、バンコマイシン耐性菌も現れはじめ、問題となっています。

 

抗生物質の研究は、耐性菌との戦いです。今のところはバンコマイシン耐性菌は特に大きな問題とはなっていませんが、いつ多くのヒトの命を奪うようになるか、それが来年か数十年先か、誰にも分かりません。しかし、このように前例から予測しうる事態に備えることは、人類にとって大変重要なことです。そのためには、バンコマイシンに代わる、新規抗生物質を見つけなければなりません。

そこで、新規抗生物質を見つけ出すため株式会社ゲノム創薬研究所は、日本医療研究開発機構AMEDの前身である医薬基盤研究機構からの研究助成を受け、東京大学と協力して昆虫の「カイコ」の黄色ブドウ球菌感染モデルを用いて新規抗生物質の探索を行いました。

 

日本国内全域の土壌から採集した15,000検体一つ一つを培養して抽出液を調製し、黄色ブドウ球菌に対する抗菌効果を調べました。その中で有効性を示した2,800個の検体について、さらにカイコ感染モデルでの治療効果を調べ、23個の治療効果を示す候補化合物を得ました。その中に新規構造を有する「ライソシンE」を見つけたのです。

 

 

 

 

今回のプロジェクトで実施すること

 

ライソシンEのような開発途中にある抗生物質を患者さんに届けるためには、動物に対する効果を検証していくだけでなく、臨床試験で人への有効性と安全性を確認する必要があります。

 

AMEDの創薬支援推進事業の研究助成を受け、現在ラットにおける安全性の確認（安全性試験）が終了しているため、次の段階としてはGLPと呼ばれる安全かつ適切であることを保証する基準を満たした動物試験で安全性を確認してから、臨床試験を行います。

 

ヒトの臨床試験は、第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相の3つの試験に分かれており、第Ⅰ相試験では健康な成人を対象に安全性および体内動態を調べ、第Ⅱ相と第Ⅲ相試験では患者さんを対象に有効性と安全性を確認します。

 

 

まずは3年以内に第Ⅰ相試験を終了させることを目標としていますが、この第Ⅰ相試験完了までには、おおよそ6億円近い資金が必要になる見込みです。この内、おおよそ40%を国の助成金など公的な資金で賄えるよう進めていきたいと思います。

 

そのため、公的資金を得て研究を押し進めていくためにも今秋の公募が予定されているAMEDの「令和5年度希少疾病用医薬品指定前実用化支援事業」に応募し、採択されることを目指します。これに採択されることができれば、年間5000万円の研究費を3年間得られるようになります。

 

今回のクラウドファンディングで集まった資金は、このAMED支援事業応募のための申請にかかわる準備費用として、研究人材の確保、またライソシンEの有効性を更に補強するエビデンスを取得するための研究費などに使用させていただきます。
 

 

ライソシンEが、将来的に次なる耐性菌感染症に対抗するだけでなく、その有効性も評価される抗菌薬となることを目指して

 

これまでの基礎研究により、ライソシンEは極めて強い殺菌性を持ち、即効性が高いことが明らかになっています。今後、これからの当面の目標である第Ⅰ相試験を実施し、ゆくゆくは企業と共同研究をしていき、ライソシンEを医薬品として世に送り出すことを目標に研究を進めていきます。

 

ライソシンEを医薬品として扱うことができるようになれば、今後出てくる可能性がある新たな耐性菌感染症のパンデミックに備えることにとどまらず、現代の長寿社会を支えるキーファクターにもなり得ると考えています。

 

がん治療や臓器移植、また再生医療など先進的な医療技術は大きく進歩してきていますが、大きな外科手術が必要な先進医療では、患者の自己免疫力を一時的に大きく下げてしまう場合もあります。そのような治療戦略をとる場合には、感染症リスクが高まってしまうというジレンマを医療現場は常に抱えています。そのため自ずと大胆な先進医療の適用範囲に制約が出てこざるを得ません。

 

感染菌を瞬時に徹底的に駆除する抗菌薬が誕生するならば、これら先進的な外科手術の適用範囲も大きく広げていくことが可能になっていくのではないかと考えています。そんな可能性を広げていく、ライソシンEを医療品として育てていくための研究に、応援をどうぞよろしくお願いします。

 

 

 

プロジェクトメンバー

 

関水 和久

株式会社ゲノム創薬研究所顧問、帝京大学薬学部寄付講座「カイコ創薬学」特任教授、東京大学名誉教授

多剤耐性菌であるMRSAによる感染症は人類にとっての脅威です。ライソシンEは、現在MRSA感染症の最後の砦となっている抗生物質バンコマイシンに対する耐性菌に効果を示します。私はライソシンEをMRSA感染症で苦しむ患者さんに是非とも届けたいと願っています。皆様のご支援により、それを実現させてください。

 

浜本 洋

帝京大学医真菌研究センター准教授

ライソシンEは、既存の抗生物質とは異なるメカニズムで効果を示し、従来の常識からはかけ離れた性質を持っています。ライソシンEのように1分という短時間で菌の99%を殺す抗生物質はこれまでに存在しません。また、これまでの抗生物質にはない仕組みでヒトの成分を巧みに利用することで、ライソシンEはより低い量で効果を示すため、副作用も少ないと予想されます。ライソシンEがなぜ優れた治療効果を示すかについて基礎的なデータはすでに得られており、これを実際の医療に応用する時が来ました。その実現のためには皆様の御支援が必要です。是非、御協力を頂けましたら幸いです。

 

安川 喜久夫

株式会社ゲノム創薬研究所 代表取締役 社長

少し前まで、多くの日本人が感染症と聞いて遠い昔のこと、或いは遥か離れた地球のどこかのことと考えていませんでしたか？
そんな思いを打ち砕いたのがそう、COVID-19(新型コロナウイルス感染症)です。
今も全世界で感染症により数多くの命が奪われています。感染症に効く薬の開発は人類の永遠の課題ですが、一方で薬剤耐性菌の存在も大きな脅威となっています。この問題に適切な対応が取られないと2050年には年間の死者が世界で1千万人に達するとの試算もあるそうです。
それに打ち克つ可能性を秘めた薬剤の有力な候補が「ライソシンE」です。
我々は関水教授の「全世界の人々に健康を届けたい」という確固たる信念に賛同してこれまで研究活動を後押ししてまいりました。そして一人でも多くの方々に「ライソシンE」を世に送り出すための大きなステップを踏み出すお手伝いをお願いできればこれに優る喜びはありません。

 

外山 繁勝

株式会社ゲノム創薬研究所 常務取締役

薬剤耐性菌の脅威は差し迫っています。備えが必要です。ライソシンは今、人が手にできる最終兵器になれるかもしれません。ライソシンは基礎研究の段階では安全性も有効性もはっきりと示されています。後は決められた手順に従って薬剤としての開発を進めて行くことになります。開発推進の起爆剤として皆様のご支援が是非とも必要です。よろしくお願い致します。

 

 

資金使途について

 

今回のクラウドファンディングで集まった資金は以下のために使用します。

・AMED支援事業応募のための申請にかかわる準備費用として研究人材の確保

・ライソシンEの有効性を更に補強するエビデンス（研究成果）を取得するための研究費

 

 

ご支援の前にご確認ください

 

・本プロジェクトは税額控除の対象ではございませんのでご注意ください。

・本プロジェクトを通して、「令和5年度希少疾病用医薬品指定前実用化支援事業」に応募し採択されることを目指しますが、現段階では必ずしも採択を保証するものではございません。応募準備を進めることを以ってプロジェクトの実施完了とします。

・採択状況によってはページ上に記載した、スケジュールから遅延する場合がございます。

・ライソシンEの発見に関しては、Nature Chemical Biology誌に論文として発表しています。（Hamamoto, H., Urai, M., Ishii, K. et al. Lysocin E is a new antibiotic that targets menaquinone in the bacterial membrane. Nat Chem Biol 11, 127–133 (2015). ）

・ライソシンの構造に関しては、ゲノム創薬研究所と東京大学による共同出願特許取得済みです。

・ 本プロジェクトのリターンのうち、【お名前掲載】に関するリターンの条件詳細については、リンク先（https://readyfor.jp/terms_of_service#appendix）の「支援契約」の中にある「●命名権、メッセージの掲載その他これに類するリターン」をご確認ください。

 

参考文献一覧

 

*1：O’Neill, J. ‘Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations’. Review on Antimicrobial Resistance. May 2016. ）

*2：日本発の抗菌薬開発の歴史と今後の展望について（杏林製薬株式会社/平井 敬二)

*3：H. Hamamoto et al. Serum apolipoprotein A-I potentiates the therapeutic efficacy of lysocin E against Staphylococcus aureus. Nature Communications (2021)12:6364

*4：Hamamoto, H., Urai, M., Ishii, K. et al. Lysocin E is a new antibiotic that targets menaquinone in the bacterial membrane. Nat Chem Biol 11, 127–133 (2015).