小児がん患者に治療を。BRAF遺伝子変異をもつ小児がんの臨床試験へ

 

 

 

 

 

がん治療において遺伝子情報を活用する「がんゲノム医療」が進展し、特定の遺伝子異常に対しては分子標的薬の治療効果が期待できるようになりました。

 

難治性の小児がんの患者さんの中には、新たな治療の可能性を期待してパネル検査を行うも、実際には使用できる承認薬が見つからない状況かつ、治験や臨床研究もほとんど行われていない状況であり、分子標的薬による治療にたどり着くことが難しい現状があります。

 

拠点病院として、患者申出療養制度による臨床試験を開始。

 

がんゲノム医療中核拠点病院、臨床研究中核拠点病院に加え、小児がん拠点病院でもある当院は、小児がんの患者さんに対する治験・患者申出療養の推進にも努めてきました。こうした中で、膵臓癌の治療を行っていた小児の患者さんの腫瘍にBRAF V600E遺伝子変異があることが判明したことが、本研究のきっかけとなりました。

 

この遺伝子異常に対する分子標的薬ダブラフェニブとトラメチニブの併用治療は、成人の肺がんや皮膚がんで有効性が示されており、国内で承認されていますが、小児のがんでは使用できません。

 

薬剤の効果が期待される場合であっても、すべての疾患に対して治験が行えるわけではありません。しかしながら、患者さんの要望を起点とする患者申出療養制度（未承認・適応外の治療薬がある場合に、医師が安全性・有効性を確認したうえで使用することのできる制度）を利用し、人道的な観点を踏まえて製薬企業から薬剤提供の協力を受けることで、本研究を行えることになりました。

 

 

私たちは臨床研究中核病院としてこの制度を利用し、有効性や安全性を確かめ、BRAF V600変異を持つ小児がんの患者さんへ未承認・適応外薬を提供することを目指しました。将来的には、これらの薬が保険適用となるための足がかりとなることも期待できます。

 

ここから、北海道大学が中心となる臨床試験として、「BRAF V600 変異陽性局所進行・転移性小児固形腫瘍に対するダブラフェニブ・トラメチニブの第II相試験」（B-AMBITIOUS試験：Phase II clinical trial of dabrafenib and trametinib for unresectable pediatric solid tumors  with BRAF V600 mutation）が開始されました。

 

小児がんの希少な遺伝子異常が対象ですが、2023年5月より全国各地（8月までに大阪、金沢、九州、旭川）から患者さんの受診と治療が始まり、患者さんへの治療効果に希望を持って取り組んでいます。

 

 

 

ダブラフェニブとトラメチニブは、昨年米国で6歳以上のBRAF V600E変異を有する固形がんに対して承認されました。2023年3月には、米国で1歳以上のBRAF V600E 変異陽性を有する脳腫瘍の一部（低悪性度グリオーマ；LGG）へも適応拡大されました。

このため、特に小児の患者では、国内で承認されるまでに海外との遅れが生じる、ドラッグラグの状態となっています。

 

このドラッグラグは社会的な問題で、患者数の限られる小児がん、AYA世代のがん、希少がんでは特に顕著です。本試験は海外とのドラッグラグを埋める役割も担うことにもなりました。

 

しかし、この臨床試験には資金面においていくつかの課題があります。これらの課題を解決すべく、クラウドファンディングを立ち上げました。

 

 

1．患者さん・ご家族の研究にかかる費用負担

 

本研究では、薬剤費は製薬企業のご厚意で無償提供いただいているものの、薬剤の輸入費用（小児用剤型は国内未承認）や臨床試験に係る諸費用の一部、北海道への交通費や滞在費はご家族の負担となってしまいます。

 

2．日本国内・複数の病院における実施

 

患者さんの通院・滞在負担の軽減のため、日本国内・複数の病院での実施を計画しています。一方、多施設で安全に実施するためには、データマネジメント、モニタリング等の委託費用や、事務的な費用が必要です。

 

 

 

 

 

私は、地方の病院で初期研修を経験した際に、患者さんが抗がん剤の強い副作用に耐えながらも効果が得られない厳しい現実に直面しました。その経験から、がん研究と治療に尽力することを志し、肺癌を中心とした診療と研究をベースに、種々のがんに対する腫瘍内科診療と研究、数年前からはがんゲノム医療を担当してきました。

 

がん研究と治療の進展により、特定の遺伝子異常を標的にした分子標的治療が多くの患者さんに効果をもたらしています。私自身が主導した医師主導治験も成果を上げ、希少癌で標準的な薬物療法が確立していない唾液腺癌に対して、新たな治療法の可能性を拓いた経験があります（プレスリリース）。この成果を踏まえた新たな医師主導治験も主導して実施しています（jRCT2011210017）。

 

その中で、小児がんの患者さんに対しても、がんゲノム医療の可能性を追求し、未承認・適応外の治療薬を提供したいと考えています。小児の固形がんには標準治療がない場合が多く、治療対象となりうる遺伝子変異が検出された場合でも、対象が小児であることや疾患の希少性から治験や臨床研究を行うのが難しく、分子標的薬を使用することは極めて困難です。

 

本プロジェクトでは、小児の固形がんで見られるBRAF V600遺伝子変異に対して、有望な適応外薬（小児用剤型は未承認）であるダブラフェニブとトラメチニブによる治療を実施します。これにより、小児がん患者さんとそのご家族が希望を持ち、早期に安全で効果的な治療を受けることを目指しています。

 

 

 

本プロジェクトでは、BRAF V600遺伝子変異を持つ小児固形腫瘍を有する生後12か月以上15歳以下の小児患者さんに対して、ダブラフェニブとトラメチニブによる治療を行います。

 

これは患者申出療養制度のもとで、特定臨床研究「BRAF V600変異陽性局所進行・転移性小児固形腫瘍に対するダブラフェニブ・トラメチニブの第II相試験（jRCTs011220017）」として実施されます。治療の詳細については図1（患者申出療養評価会議資料より一部改変）をご参照ください。

 

 

小児のBRAF V600変異の腫瘍の多くは脳腫瘍になります。このため、この試験は、がん遺伝子診断部、小児科、脳神経外科、腫瘍内科、薬剤部が一体となり、臨床研究開発センターの支援を受けて実施します。

 

 

 

 

 

 私たちは試験の英語名からB-AMBITIOUS試験と名付けたこのプロジェクトによって、患者さんに有望な未承認・適応外薬を届けるとともに、効果と安全性の評価に尽力し、将来の薬事承認申請に向けた道筋を模索します（図2：患者申出療養評価会議資料より一部改変）。

 

先日、BRAF遺伝子変異陽性固形腫瘍に対する本薬剤の効能追加の申請が行われました。私達は小児固形腫瘍に対する適応拡大を心より希望しており、本試験も参考情報として貢献ができるように尽力しております。

 

適応拡大となった疾患や年齢の患者さんは保険診療での治療が可能になりますが、適応に含まれなかった疾患や年齢の患者さんに対しては、引き続き本試験によって、薬剤提供と、効果・安全性の評価に努めてまいります。

 

 

私たちが目指しているのは、「患者さんが早期に、安全かつ効果的な治療を受けることができる医療」の実現です。私たちのプロジェクトに共感し、小児がん患者さんとそのご家族に寄り添うことに賛同していただける方々のご支援が不可欠です。小さなご寄附も大きな力になります。

 

ぜひ、私たちのプロジェクトに参加し、小児がん患者さんの未来へ希望を届けるお手伝いをしていただけると幸いです。

 

 

 

 

真部　淳

北海道大学大学院医学研究院小児科学教室　教授

 

私は医師になってから30年以上、小児がんの治療に携わってきました。小児がんにはさまざまな病気があり、半分は白血病などの血液腫瘍、残りの半分は固形腫瘍ですが、それは脳腫瘍、神経芽腫、胚（はい）細胞性腫瘍、ウイルムス腫瘍、肝芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、網膜芽腫など、成人ではほとんどみられない病気から成っています。

 

小児がんは日本全体で1年に2,000人余り（※1）が発症する稀（まれ）な病気で、かつては治る患者さんも少ない大変な病気でしたが、50年ほど前から日本を含む世界中の臨床研究が進展し、また診療科を超えた多くの専門家の協力が推進された結果、最近では治る子どもたちも多くなり、小児がんで最も患者数の多い急性リンパ性白血病では実に90％以上の患者さんが治癒して成人になっています（※2）。

 

しかしながら、現在でも治療の難しい患者さんは残っており、新たな治療開発が待たれています。本プロジェクトは北海道大学病院のがん関連診療科・部門と臨床研究開発センターが総力を結集して行うもので、全国から患者さんが集まっています。

 

私は今まで、日本小児がん研究グループ（JCCG：私は現在、理事長を務めています）をベースに全国の施設の参加を得て治療研究を行ってきましたが、小児がん研究の裾野を広げる意味からも、今回のプロジェクトのような、地方からの新規治療の提案はとても大事だと思います。皆様のご支援をいただき、この運動を全国の仲間たちに繋げていけたらと期待しています。

 

※1　国立がん研究センターがん情報サービス　小児がんの患者数

※2　Pui CH, Campana D, Pei D, et al. N Engl J Med 2009;360(26):2730-41. / Sato A, Hatta Y, Imai C, et al. Lancet Haematol 2023;10(6):e419-e432.

 

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山口　秀
北海道大学脳神経外科　講師
北海道大学病院　診療准教授

脳腫瘍の診療に従事して以来、脳腫瘍によって身体や言語が不自由になってしまう患者さん方と一緒に闘ってきました。特に小児脳腫瘍は光り輝く子供たちの未来を奪ってしまうことのある、とても手ごわい強敵です。

 

その強敵と対峙していくために一つでも武器が欲しい中で、有効性が期待できる薬剤を「ドラッグラグ」という社会の事情で使えないことは、必死で頑張っている患児達にはあまりにも不憫です。本研究を成功させて、患児達の眼に希望に輝く光を届けたい、そう強く願っています。一人でも多くの皆様のご協力をお願い致します。

 

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大原　克仁

北海道大学病院　がん遺伝子診断部　特任助教

 

私は腫瘍内科医として数多くの成人のがん患者さんの診療を行ってきました。その中には、小さなお子さんのいる患者さんもいて、患者さんは自分の病気よりも、子どもの生活や成長を気にされている方も少なくありません。

 

2019年以降、がんゲノム医療の普及に伴い、腫瘍内科医として、小児がんの診療に関わることが増えました。小児がんの子もその親も一生懸命に病気と闘い、希望を持ち続けます。海外で効果の証明された抗がん薬が必ずしも日本で使えるわけではなく、「ドラッグラグ」のため治療が届かないケースもあります。

本プロジェクトを成功させることで、小児がんの子どもに治療を届け、未来を作り出し、子どもの夢や希望を叶えるチャンスがあります。我々は全力で小児がんと向き合い、治療します。是非ともご寄附をお願いいたします。
 

>>他、本プロジェクトにかかわるメンバー（掲載順）

※各リンク先でメッセージをご覧いただけます

平林真介先生（北海道大学病院　小児科）

寺下友佳代先生（北海道大学病院　小児科）

 

 

 

荒川　芳輝
京都大学大学院医学研究科　脳神経外科学　教授
京都大学医学部附属病院　脳神経外科　診療科長

 

小児脳腫瘍は、治療に用いることができる薬剤は少なく、困っている患者さんが少なくないです。本プロジェクトが対象としているBRAF変異陽性小児固形腫瘍は、その増大で患者さんの症状が悪化して、普通の生活ができなくなってしまいます。そのような中、ダブラフェニブとトラメチニブが効果的な患者さんがいることが分かってきましたが、一般的に使えない状況です。

 

皆様のご寄附が、小児脳腫瘍で困っている子供さんの人生を良い方向に大きく変えることができます。是非、皆様のご寄附をよろしくお願い申し上げます。

 

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小川千登世

国立がん研究センター中央病院小児腫瘍科　

 

「ダブラフェニブ・トラメチニブを何とか使えるようにしてほしい！」
「保険で使えるようになるまで待てない子もたくさんいます！　一日でも早く！！」

多くの患者さんとご家族のこのような声にこたえて、北海道大学が患者申出療養で使えるように体制を整えてくださいました。しかし、運営費用が不足しています。一人でも多くの子どもたちとその家族が元気になれるように、小児がんの子どもたちが必要なあたらしいくすりを使えるように、皆さまのご協力をお願いいたします。

 

>>他、応援メッセージをお寄せくださった皆さま（掲載順）

※各リンク先でメッセージをご覧いただけます

山本　昇先生（国立がん研究センター　先端医療科長）

藤村　幹先生（北海道大学大学院医学研究院　脳神経外科学教室　教授）

西尾和人先生（近畿大学医学部ゲノム生物学教室　教授）

武藤　学先生（京都大学大学院医学研究科　腫瘍薬物治療学講座　教授）

間野博行先生（国立がん研究センター研究所　所長）

成田善孝先生（国立がん研究センター　脳脊髄腫瘍科　科長）

隈部俊宏先生（北里大学医学部脳神経外科主任教授・JCCG脳腫瘍委員会委員長）

河野隆志先生（国立がん研究センター研究所　ゲノム生物学研究分野　分野長・C-CATセンター長）

西原広史先生（慶應義塾大学医学部腫瘍センターゲノム医療ユニット長・教授）

高橋將人先生（北海道大学病院　乳腺外科　教授）

安藤雄一先生（名古屋大学医学部附属病院　化学療法部　部長・教授）

山崎夏維先生（大阪市立総合医療センター小児医療センター　小児血液腫瘍科　医長）

北野滋久先生（がん研究会有明病院　先端医療開発科　部長）

直正　唯さま（北海道大学病院CLS（Child life specialist））

松澤 明美先生（北海道大学大学院保健科学研究院　創成看護学分野）

高橋雅道先生（国立がん研究センター中央病院脳脊髄腫瘍科　医長）

奥川喜永先生（三重大学医学部附属病院　ゲノム医療部　教授）

高橋秀明先生（国立がん研究センター東病院　肝胆膵内科）

武田真幸先生 （奈良県立医科大学　がんゲノム・腫瘍内科学講座　教授）

有賀　正先生（北海道大学大学院医学研究院小児科学教室 名誉教授（前小児科教授）・社会医療法人 母恋 理事長）

有賀　伸先生（北海道大学病院　腫瘍内科）

加藤陽子さま、川井　章先生（国立がん研究センター希少がんセンター）

馬場英司先生（九州大学大学院医学研究院連携社会医学分野 教授・九州大学病院がんセンター　センター長）

薬師神 芳洋先生（愛媛大学医学部臨床腫瘍学　教授・愛媛大学附属病院腫瘍センター　センター長）

高阪真路先生（国立がん研究センター研究所　細胞情報学分野　分野長）

泉　岳先生（北海道大学病院　集中治療部助教（小児科））

澤井彩織先生（北海道大学病院　小児科）

長谷河 昌孝先生（北海道大学病院　小児科）

山口敦史さま（北海道大学病院薬剤部）

 

 

 

北海道大学へのご寄附については、確定申告を行うことにより、税制上の優遇措置が受けられます。

※日本の納税者のみ対象となり、海外の方は優遇を受けることはできません。

 

寄附金領収証の発行日とお手元に郵送される予定月と注意事項

寄附金領収書はREADYFOR株式会社を通じて寄附金が北海道大学に入金された日付（2023年12月の日付）で発行いたします。領収書は2024年1月末までに送付します。そのため、2023年の確定申告で申告をお願いいたします。北海道大学への入金は募集終了の翌々月になりますので、税制上の優遇措置をお考えの方は対象となる年にご注意ください。

 

●寄附金領収書の発行について

寄附をされた方には、後日「寄附金領収書」を送付致します。

※寄附金領収書の宛先は、基本的にギフトのお届け先にご登録のご住所・お名前となります。

※寄附金領収書のお名前は、ギフト送付先にご登録いただいたお名前となります。

 

※確定申告の際は、ご本名と現住所（住民票に記載のご住所）、法人様の場合は登記簿上の名称とご住所での領収証明書が必要となりますので、ご注意ください。

 

個人からのご寄附について

○所得税の優遇措置（所得税法第78条第2項第2号）

寄附金額が年間2,000円を超える分について、所得控除を受けることができます。
寄附金額 - 2,000円 = 所得控除額

（控除対象となる寄附金の上限額は、当該年分の総所得金額の40％です。）

 

○個人住民税（県民税・市町村税）の優遇措置

北海道大学を寄附金控除の対象法人として条例で指定している都道府県・市区町村にお住いの方は、翌年の個人住民税が軽減されます。都道府県・市町村により取扱いが異なりますので、お住まいの都道府県・市町村にお問合せ願います。

 

法人からのご寄附について

○法人の場合（法人税法第37条第3項第2号）

寄附金の全額を損金算入することができます。

 

※税制上の優遇措置についてのご質問がある方、またご寄附をご希望される方で当サイトによる操作が困難な方は、下記のお問い合わせ先までご連絡下さい。

 

北海道大学社会共創部広報課 卒業生・基金室

Email：kikincf*jimu.hokudai.ac.jp

*[アットマーク]を@に変えてご連絡ください。
TEL：011-706-2028

 

 

 

・本プロジェクトでは、「BRAF V600変異陽性局所進行・転移性小児固形腫瘍に対するダブラフェニブ・トラメチニブの第II相試験」の実施に対して、ご寄附を活用いたします。本治験においては、必ずしもスケジュール通りに進行でき、想定通りの結果が得られるとは限りません。計画に大幅な変更が生じる場合にも、新着情報などを通じてお知らせしながら、みなさまのご寄附を大切に活用して研究を継続いたします。

 

・本プロジェクトへのご寄附は、治験参加への優遇等を行うものではございません。ご寄附と治験等への参加は関係ございませんので、予めご了承ください。

 

・ご寄附のお手続き時に「応援コメント」としていただいたメッセージは、本プロジェクトのPRのために利用させていただく場合がございます。あらかじめご了承ください。

 

・寄附金受領書及びギフト等に掲載のお名前は、「ギフトお届け先」にご登録いただいたお名前となります。ご寄附後にアカウント情報を変更した場合でも、ご寄附時に入力したお届け先の宛名と住所は変更されません（個別にご連絡いただかない限り、原則としてご寄附時に入力いただいた宛名と住所に寄附金領収書をお送りさせていただくことになります）のでご注意ください。

 

・本プロジェクトのギフトのうち、【お名前掲載】に関するギフトの条件詳細については、リンク先（https://readyfor.jp/terms_of_service#appendix）の「支援契約」の中にある「●命名権、メッセージの掲載その他これに類するリターン」をご確認ください。